ロチガプチドによる内皮機能のギャップジャンクション増強

背景 内皮は、血管緊張の制御において極めて重要な役割を果たし、プロフィブリン溶解因子の局所放出に関与している。 元の内皮由来の弛緩因子である一酸化窒素 (NO)、およびプロスタサイクリン (PGI2) は現在、十分に特徴付けられています。 血管生理学と病態生理学におけるそれらの役割の解明は、多くの心血管疾患の治療と予防における最近の進歩の基礎となっています。 これらの要因は非常に重要ですが、証拠は内皮由来過分極因子 (EDHF) と呼ばれる 3 番目の強力な血管拡張因子の存在を示しています。

内皮依存性血管拡張 -

NO と PGI2 の両方を遮断した後でも、かなりの程度の内皮依存性血管拡張が観察され、これは EDHF に起因します。 ほぼ 20 年間の研究と議論にもかかわらず、EDHF の正確な性質とその作用メカニズムは不明なままです。 一貫して、血管拡張剤としての EDHF の役割は、全身血圧と局所臓器灌流の制御を担う小さな抵抗動脈で最も顕著です。 生理学的プロセスへの関与と同様に、EDHF 活性の変化は、内皮機能障害によって引き起こされるか、結果として生じる無数の状態の血管への影響に寄与する可能性があります。 ただし、EDHF の理解の欠如は、特定の治療標的としての直接操作を妨げています。

内因性線維素溶解 -

血管緊張の制御におけるその機能に加えて、EDHF は線維素溶解促進因子である組織型プラスミノーゲン活性化因子 (t-PA) の内皮放出に関与している可能性があることを示唆する証拠があります。

血栓の形成と溶解は、血管系における連続的なプロセスであり、凝固促進因子と線維素溶解促進因子の間の動的な相互作用によって調節されています。 内因性線維素溶解は、内皮からの t-PA の急性局所放出と、血漿プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 1 型 (PAI-1) によるその後の阻害との間の相対的なバランスによって決定されます。 線溶系の不均衡が存在すると、アテローム性動脈硬化プラークの表面に無症状の微小血栓が増殖し、最終的に動脈閉塞および組織梗塞につながる可能性があります。

t-PA 放出が仲介されるメカニズムは完全には理解されていません。 内因性の内皮依存性血管拡張剤であるブラジキニンは、t-PA の内皮放出を引き起こします。 しかしながら、Brownらは、プロスタサイクリンおよび一酸化窒素合成の阻害が、ヒト前腕におけるブラジキニン媒介内皮t-PA放出を減少させないことを実証した. したがって、彼らは EDHF が t-PA の内皮放出の原因であることを示唆していますが、今日まで、この仮説は十分に検討されていません。

ギャップ結合 -

ギャップ結合は、細胞間の接触点に見られ、そこで小さな親水性分子とイオン電荷が通過できる水性細孔を形成します。 各ギャップ結合は、2 つのヘミチャネル、または 6 つのコネキシン (Cx) サブユニットで構成されるコネクソンで構成されます。 各コネクソンはコネキシンサブタイプの混合で構成されている可能性がありますが、Cx37、Cx40、および Cx43 は特に哺乳類の内皮および血管平滑筋に関連しています。

EDHF現象におけるギャップ結合の極めて重要な役割の主張が強まっています。 ギャップ結合プラークは小さな抵抗動脈で最も豊富であり、その分布は EDHF を介した応答の大きさに比例します。 これらの地形データは、ギャップジャンクションと EDHF の間の直接的なリンクを主張するために推定されています。 さらに、マウスノックアウトモデルは、血管緊張の制御におけるギャップジャンクションと特定のコネキシンの役割の直接的な証拠を提供します。

ギャップジャンクションを介したコミュニケーションの強化 -

Rotigaptide (ZP-123) は新規ヘキサペプチド (Ac-D-Tyr-D-Pro-D-Hyp-Gly-D-Ala-Gly-NH2) であり、もともとは抗不​​整脈薬として開発され、現在では健康な人に安全に投与されています。 1 日あたり最大 20 mg (0.30 mmol) の 6 日間の連続注入としてヒトに投与され、現在第 II 相臨床試験中です。 潜在的にCx43のリン酸化状態の変化を介してギャップジャンクションコンダクタンスを増加させることにより、心室筋細胞間の電気的結合を促進することが示されており、虚血心筋のギャップジャンクションの数を増加させます Cx43を発現するHeLa細胞を介してギャップジャンクションを介した色素移動を増強しますしかし、Cx26 または Cx32 を介したものではなく、他の主要な血管コネキシンである Cx37 および Cx40 を介した電気伝導および色素移動への影響はまだ評価されていません。 しかし、我々は最近、Cx43がヒト皮下抵抗血管のEDHF血管拡張の仲介に必要であることを示しました。

我々は最近、ロチガプチドが健康なボランティアの内皮依存性または独立した前腕動脈血管拡張を増強しないことを実証しました。 しかし、状況によってはギャップジャンクションを強化する役割があるかもしれません。 心筋梗塞の動物モデルでは、ロチガプチドで治療されたものは、梗塞サイズが大幅に減少しました。 内皮機能障害は、糖尿病の病態生理学の中心であり、この状態に関連する血管合併症の原因です。 糖尿病の動物モデルでは、コネキシンの発現低下が EDHF に対する反応の鈍化とともに実証されており、内皮機能障害とギャップジャンクションとの関連が示唆されています。

内皮機能不全は、短期間の虚血により生体内で模倣される可能性があり、その結果、内皮依存性血管拡張剤に対する反応が低下します。 前腕の動脈循環では、ギャップジャンクションを介したコミュニケーションのロチガプチド誘発性増強が虚血性内皮機能障害を軽減するという仮説を検証します。