ジメルカプトプロパン-1-スルホネート（DMPS）の経皮吸収と尿中水銀排泄への影響

I. 背景情報と文献:

2,3-ジメルカプトプロパン-1-スルホネート (DMPS) は、水銀、ヒ素、鉛などの金属による中毒の治療にヨーロッパで長年使用されてきたキレート剤です。 ジメルカプトプロパノール (British anti-Lewisite、または BAL) の水溶性類似体であり、深い筋肉内注射によって投与される FDA 承認のキレート剤です。 DMPS は FDA の承認を受けていませんが、ヨーロッパでは承認されており、ドイツでは処方箋なしで Dimaval として入手できます。 BAL よりも毒性が低く、BAL とは異なり、経口投与で効果的であると考えられています (1)。

Aposhian らによる包括的なレビュー (1) では、DMPS は 1950 年代後半からソビエト連邦と中国で研究されており、無害であるように見えると述べています。 このレビューでは、DMPS を 10 年間受けた 168 人の強皮症患者を追跡した 1979 年の研究について言及しています。 一部の患者は、軽度のアレルギー反応 (26 人の患者、アナフィラキシーのない患者)、吐き気 (11 人の患者)、めまい (7 人の患者)、衰弱 (4 人の患者)、またはかゆみ (3 人の患者) などの軽度の副作用を経験しました。 腎毒性は認められなかった。 さらに、経口DMPSによるキレート療法は、1972年にイラクで汚染された穀物によるメチル水銀中毒の一連の患者に使用された場合、安全であることがわかった(2)。 また、1985 年にメリーランド州ボルチモアで鉛中毒の子供に経口キレート剤を使用した際にも、悪影響はありませんでした (3)。 この 1985 年の研究では、DMPS が鉛中毒や無機水銀中毒の治療にも安全かつ効果的に使用されている一連の事例が引用されています。

DMPS は、エイムズ サルモネラ ミクロソーム プレート テストで変異原性を示さなかった。

ソビエトの研究では、5mg/kg IV の通常のヒト用量が 100mg/kg IV に増加すると、注射部位の潰瘍または壊死が認められた. 非常に大量 (50mg/kg) の IV 用量を用いた動物実験では、振戦、頻脈、呼吸困難、嘔吐、および排便が示されました。 しかし、他の動物研究では、15 または 80mg/kg の IV DMPS を投与された動物の行動、体重、または血液組成に変化は見られませんでした。

動物およびヒトのデータは、DMPS が現在 FDA 承認のキレート剤である BAL よりも毒性が低いことを示しています (1)。

私たちの研究では、DMPS の液体製剤の単回投与を皮膚に適用することを提案しています。 この形式のアプリケーションに関する利用可能な動物または人間のデータはありませんが、自閉症の子供のためのキレート剤として多くの自然療法医や医師によって米国中で使用されています. これらの医師のパンフレットやプロトコルでは、彼らが言及している唯一の副作用は軽度の皮膚発疹であり、慢性的な治療では他の必要な金属（亜鉛やマグネシウムなど）が枯渇する可能性があるため、ミネラルサプリメントを提供しています.

少量の1回のみの投与量を使用するため、金属やミネラルが大幅に枯渇するリスクはありません. 被験者への主なリスクは軽度の皮膚発疹であり、簡単に監視できます。

Ⅱ．製造情報:

この研究で使用される経皮DMPSは、調剤薬局であるBellevue Pharmacy（1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117) で、この製品を全米の医師に供給しています。彼らが提供する文献によると、この製品は 30 ml のボトルに入っている無水ゲルです。 伝えられるところによると、各ドロップには1mgのDMPSと4mgのグルタチオンが含まれています. 各被験者は 1 回の投与量しか受けないため、研究に必要な製品を 1 つの一括バッチで購入します。

試験を実施する前に、ボトルが FDA ラボに送られ、ゲル中の DMPS の存在を確認するために分析されます。

III.調査官の資格:

主任研究者:

Anne-Michelle Ruha、MD、FACMT

捜査官補:

ジェニファー・スミス医学博士

両方の研究者は理事会認定の救急医であり、Ruha 博士は理事会認定の医療毒物学者であり、Smith 博士は医療毒物学のフェローシップをほぼ修了しています (添付の履歴書を参照)。 製品の適用中およびフォローアップの採血中は、常に少なくとも 1 人の治験責任医師が立ち会います。 私たちは、アレルギーやその他の急性反応が発生した場合に対処する準備ができています. この期間の後、研究対象者が経験した懸念や合併症について、中毒センターを介して電話で24時間年中無休で対応します.

IV.研究プロトコル:

経皮DMPS送達は広く使用されていますが、研究されていないため、DMPSが経皮適用後に皮膚から吸収されるかどうか、またそうであれば尿中水銀排泄を増加させるかどうかという臨床的問題に答えたいと考えています.

18 歳以上の 10 人の健康な成人ボランティアを募集します。週に 3 人前以上の魚を食べます (この食事は、キレート化後に尿中の検出可能なレベルの水銀に関連するため)。 DMPSまたはサルファ剤に対する既知のアレルギーのある患者、または神経疾患または腎疾患の病歴がある患者は除外されます。 また、歯科用アマルガムを含む水銀の管理も行います。 潜在的な水銀暴露または最近のワクチン接種に関する履歴が取得されます。

12時間尿水銀およびクレアチニンレベルは、治療前にすべてのボランティアで測定されます。 尿は、酸洗浄または重金属を含まない特殊な容器に集められます。 収集期間中および収集期間後に冷蔵され、水銀レベルおよび水銀：クレアチニン比の測定のために（冷却パックとともに）NMSラボに出荷されます. 次に、各ボランティアは、120 mg の経皮 DMPS を受け取り、一方の腕の上腕部に塗布します。 塗布面積は体表面積の2%を超えません。 DMPS の投与量は、Rashid Buttar 博士が自閉症児の治療のために診療所で使用した「Buttar 自閉症治療プロトコル」の「チャレンジ投与量」に基づいて決定されました。 このプロトコルでは、最大用量 120 mg で 3 mg/kg の使用を推奨しています。 投与後、次の 12 時間尿を採取し (同じプロトコルと発送手順を使用)、水銀とクレアチニンのレベルを測定します。

さらに、投与後、採血のために静脈内カテーテルを各被験者の腕に配置します。 ＤＭＰＳ適用後３０分、６０分、９０分、２時間、４時間および６時間で血液サンプルを採取する。 これらのサンプルは、DMPS 分析のために FDA に送られます。

被験者は適用中およびその後の 6 時間、皮膚の発疹または DMPS に関連するその他の症状の発生について監視されますが、これはありそうもないことです。 発疹が発生した場合は、皮膚を洗浄し、必要に応じて反応を治療することができます. 6時間後、皮膚を石鹸と水で洗浄し、治療期間が終了します。

収集後にデータを分析するときは、適用後に血液中に DMPS が検出されたかどうかを最初に調べます。 もしそうなら、我々はこれが増加したかどうかを判断するために適用の前後から12時間の尿水銀レベルを調べます. ベースラインの尿中Hgレベルに影響を与える可能性のある歯科用アマルガムの数を制御します. 増加が検出された場合、この増加の大きさを、経口DMPS投与後の尿中Hg排泄増加に関する入手可能なデータと比較します.