Transdermální absorpce dimerkaptopropan-1-sulfonátu (DMPS) a vliv na vylučování rtuti močí

I. Základní informace a literatura:

2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonát (DMPS) je chelatační činidlo, které se v Evropě léta používá k léčbě otrav kovy, jako je rtuť, arsen a olovo. Je to ve vodě rozpustný analog dimerkaptopropanolu (britský anti-Lewisite, nebo BAL), což je chelatační činidlo schválené FDA podávané hlubokou intramuskulární injekcí. DMPS není schválen FDA, ale je schválen v Evropě a je k dispozici v Německu bez lékařského předpisu, jako Dimaval. Má se za to, že má menší toxicitu než BAL a na rozdíl od BAL je účinný při orálním podání (1).

Komplexní přehled Aposhian et al (1) uvádí, že DMPS byl studován od konce 50. let v Sovětském svazu a Číně a zdá se být neškodný. Tento přehled zmiňuje studii z roku 1979, která sledovala 168 pacientů se sklerodermií, kteří dostávali DMPS po dobu 10 let. U některých pacientů se objevily mírné nežádoucí účinky, jako je mírná alergická reakce (26 pacientů, žádný s anafylaxí), nevolnost (11 pacientů), vertigo (7 pacientů), slabost (4 pacienti) nebo svědění (3 pacienti). Nebyla zaznamenána žádná renální toxicita. Navíc bylo zjištěno, že chelatační terapie s perorálním DMPS je bezpečná při použití u řady pacientů s toxicitou methylrtuti z kontaminovaného obilí v Iráku v roce 1972 (2). Nebylo také spojeno s žádnými nepříznivými účinky, když se použil k orální chelataci dětí otrávených olovem v Baltimoru, Maryland v roce 1985 (3). Tato studie z roku 1985 cituje případovou sérii DMPS, která byla bezpečně a účinně používána k léčbě otravy olovem a otravy anorganickou rtutí.

DMPS nevykazoval žádnou mutagenitu v mikrosomovém testu Ames salmonely.

Sovětské studie ukázaly, že když byla jejich obvyklá lidská dávka 5 mg/kg IV zvýšena na 100 mg/kg IV, byla zaznamenána ulcerace nebo nekróza v místě vpichu. Studie na zvířatech s velmi velkými (50 mg/kg) IV dávkami ukázaly třes, tachykardii, dušnost, zvracení a defekaci. Jiné studie na zvířatech však nezaznamenaly žádné změny chování, hmotnosti nebo složení krve u zvířat, kterým bylo podáváno 15 nebo 80 mg/kg IV DMPS.

Údaje o zvířatech a lidech prokázaly, že DMPS je méně toxický než chelatační činidlo BAL schválené v současnosti FDA (1).

Naše studie navrhuje aplikaci jedné dávky kapalné formulace DMPS na kůži. Ačkoli nejsou k dispozici žádné údaje o této formě aplikace na zvířatech nebo lidech, je používána v celých USA mnoha přírodními lékaři a lékaři jako chelatační činidlo pro děti s autismem. V brožurách a protokolech těchto lékařů jsou jedinými vedlejšími účinky, které zmiňují, že vidí, mírná kožní vyrážka a při chronické terapii možné vyčerpání dalších potřebných kovů (jako je zinek a hořčík), pro které poskytují minerální doplněk.

Vzhledem k tomu, že budeme používat pouze malou, jednorázovou dávku, nehrozí výrazné vyčerpání kovů nebo minerálů. Hlavním rizikem pro subjekty bude mírná kožní vyrážka, kterou lze snadno sledovat.

II. Informace o výrobě:

Transdermální DMPS, který má být použit ve studii, bude získán od Bellevue Pharmacy, lékárny pro přípravu směsí (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), která tento produkt dodává lékařům po celých USA. Podle literatury, kterou poskytují, je produktem bezvodý gel v 30ml lahvičkách. Každá kapka údajně obsahuje 1 mg DMPS a 4 mg glutathionu. Produkt, který potřebujeme pro studii, zakoupíme v jedné hromadné dávce, protože každý subjekt dostane pouze jednu dávku.

Před provedením studie bude do laboratoře FDA odeslána láhev, která bude analyzována za účelem potvrzení přítomnosti DMPS v gelu.

III. Kvalifikace vyšetřovatele:

Vrchní vyšetřovatel:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Pomocný vyšetřovatel:

Jennifer Smith, MD

Oba vyšetřovatelé jsou certifikovaní lékaři pro pohotovostní služby, Dr. Ruha je certifikovaná lékařská toxikoložka a Dr. Smithová je těsně před dokončením svého stipendia v lékařské toxikologii (viz přiložený životopis). Během aplikace přípravku a následných odběrů krve bude po celou dobu přítomen alespoň jeden zkoušející. Budeme připraveni řešit jakékoli akutní reakce, které se vyskytnou, alergické či jiné. Po tomto časovém období budeme k dispozici telefonicky prostřednictvím toxikologického centra 24 hodin denně, 7 dní v týdnu pro jakékoli obavy nebo komplikace, se kterými se subjekty studie setkají.

IV. Protokol studie:

Protože transdermální podávání DMPS je široce používáno, ale nebylo studováno, klinickou otázkou, kterou chceme zodpovědět, je, zda se DMPS po transdermální aplikaci absorbuje kůží, a pokud ano, zda zvyšuje vylučování rtuti močí.

Přijmeme 10 zdravých dospělých dobrovolníků starších 18 let, kteří jedí alespoň tři porce ryb týdně (protože tato dieta je spojena s detekovatelnými hladinami rtuti v moči, které se mohou po chelataci zvýšit). Pacienti se známou alergií na DMPS nebo sulfa léky nebo s anamnézou neurologického nebo renálního onemocnění budou vyloučeni. Budeme také kontrolovat počet zubních amalgámů obsahujících rtuť. Anamnéza bude získána ohledně jakékoli potenciální expozice rtuti nebo nedávného očkování.

U všech dobrovolníků budou před jakoukoli léčbou měřeny hladiny rtuti a kreatininu v moči za 12 hodin. Moč bude shromažďována ve speciálních nádobách promytých kyselinou nebo bez těžkých kovů. Během odběru a po něm bude chlazený a odeslán do laboratoří NMS (s chladicím balením) pro měření hladin rtuti a poměrů rtuť:kreatinin. Každý dobrovolník poté dostane 120 mg transdermálního DMPS aplikovaného na oblast bicepsu jedné paže. Oblast použití nepřesáhne 2 % plochy povrchu těla. Dávka DMPS byla stanovena na základě „challenge dose“ z „Buttar Autism treatment Protocol“, který používal Dr. Rashid Buttar na své klinice pro léčbu autistických dětí. Tento protokol doporučuje použití 3 mg/kg s maximální dávkou 120 mg. Po podání dávky bude shromažďována moč po dobu dalších 12 hodin (za použití stejného protokolu a postupu odeslání) a testována na hladiny rtuti a kreatininu.

Kromě toho bude po podání dávky každému subjektu do paže umístěn intravenózní katétr pro odběr krve. Vzorky krve budou odebrány za 30 minut, 60 minut, 90 minut, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodin po aplikaci DMPS. Tyto vzorky budou zaslány FDA k analýze DMPS.

Subjekty budou během aplikace a následujících 6 hodin sledovány kvůli rozvoji kožní vyrážky nebo jakýchkoli jiných příznaků souvisejících s DMPS, i když je to nepravděpodobné. Pokud se objeví vyrážka, kůže bude umyta a reakce může být léčena podle potřeby. Na konci 6 hodin se pleť očistí mýdlem a vodou a doba ošetření končí.

Při analýze dat po odběru se nejprve podíváme na to, zda byl po aplikaci v krvi zjistitelný nějaký DMPS. Pokud ano, vyšetříme 12hodinové hladiny rtuti v moči před a po aplikaci, abychom zjistili, zda se zvýšily. Budeme kontrolovat počet zubních amalgámů, které mohou ovlivnit výchozí hladinu Hg v moči. Pokud je zjištěno zvýšení, porovnáme velikost tohoto zvýšení s dostupnými údaji o zvýšení vylučování Hg močí po perorálním podání DMPS.