マイコバクテリア気道消化管感染症に対するヒトの自然免疫反応 (UBC-INNATE01)

私たちが使用するアプローチは、免疫の読み取り値とゲノミクスを利用して、人間の腸の制御された感染攻撃中の反応のパターンを調べることです。

ゲノミクスでは、「Affymetrix」遺伝子アレイやその他の技術を使用して、遺伝子発現のプロファイルを決定します。 遺伝子の「スイッチがオン」になると、体がタンパク質を作るためのテンプレートとして使用する mRNA が生成されます。 感染前、感染中、感染後の白血球からすべての mRNA を抽出します。 遺伝子チップには、サンプル中に特定の遺伝子の mRNA がどのくらい存在するかを測定できる数百または数千のミニセンサーが搭載されています。 したがって、自然免疫応答の発達段階で、白血球内でどの遺伝子がオンまたはオフになっているか、または影響を受けていないのかを確認できるようになります。 これにより、感染に対する体の反応を監視し、腸内感染のさまざまな段階でどの遺伝子ファミリーが重要であるかを確認することができます。

BCG ワクチンは、Mycobacterium bovis (微生物の正式名は Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guérin) に由来します。 この研究では、予防および治療用経口ワクチンとして製造された経口BCG製剤を、病原性マイコバクテリウム・ボビスによる自然腸感染症の安全なモデルとして使用することを提案します。 BCG などのマイコバクテリアの細胞壁は、細胞壁内の脂質、糖、タンパク質が自然免疫系の分子と強く相互作用するため、強力な免疫アジュバント (アジュバントは免疫応答を増強する物質です) です。 したがって、これは、腸感染症の「自然な」条件下で自然免疫を刺激する、安全かつ非常に効果的な方法を提供します。 この最初のモデルは、経口BCGモデルで高い安全性と再現性を備えながら、疾病予防の「現実世界」の優先度の高い分野を反映しているため選択されました。

管理された条件下で健康なボランティアに経口BCGチャレンジを慎重に実施することで、発達中の自然免疫応答のプロファイリングに使用するプロテオミクスおよびゲノムアッセイにおけるノイズとバックグラウンド活動を低減できます。 私たちは、これらの免疫応答を検出するために以前の研究で開発した高感度アッセイを使用して、特異的な適応T細胞および抗体応答を測定することによって、BCGが実際に定着し、被験者に「感染」したかどうかを確認できます。 これは研究の重要な側面です。BCG 特異的 T 細胞反応を検出できれば、「感染」が起こっていると確信でき、免疫学やゲノミクスで見られるプロファイルを解釈できるようになります。

免疫反応が見られれば、自然免疫の活性化をBCGの定着と関連付けることができます。 対照的に、免疫反応が見られなかったとしても、ワクチンが実行可能な製剤で適切に送達されたことを確認できた場合（これは、厳格な適正臨床実施基準を遵守することによって行います）、ゲノムおよびプロテオミクスプロファイルの特徴を調べることができます。感染前のベースライン測定では、微生物の感染失敗を予測できる可能性があります。

併発疾患やその他の有害事象などの他の事象のデータを収集することで、プロテオミクスまたは遺伝子発現プロファイルの変化が本当にモデル感染によるものなのか、それとも無関係な事象によるものなのかを判断することもできます。 この予備研究により、高価な技術、プロトコル、アッセイを改良して、その後の研究でより詳細に焦点を当てることができるようになります。

この研究は、セントジョージズワクチン研究所の標準作業手順（SOP）に従って実施されます。 この研究には最大 10 人の被験者が含まれます。 この研究は、研究前のスクリーニング訪問と、調査スケジュールに示されている時間での 12 か月間にわたる 23 回の訪問で構成されます。