抗TNFまたはB細胞除去療法前後のRA膝関節におけるPLNの排出と滑膜炎症

この研究の具体的な目的は、TNFアンタゴニストまたはB細胞除去療法による治療前後のRA患者の膝関節における排出性PLNと滑膜炎症との間の形態的および機能的関係を調べることである。 有益かつ実用的な RA の臨床バイオマーカーの広範な研究により、CRP、抗 CCP 抗体、マトリックスメタロプロテイナーゼ 3 (MMP-3) などのいくつかの候補が生み出されましたが、これらの可溶性分子はいずれも疾患の進行を高い確実性で予測できません。また、フレアを予測できるバイオマーカーは特定されていません。 したがって、マウスモデルにおいてPLN崩壊が関節炎の再燃に先行するという我々の発見は、関節リウマチにおいて非常に価値があるかもしれないが、ヒトにおける検証が必要な新規バイオマーカーを提供する。 この目的を達成するために、我々は、3T CE-MRI とドップラー US による活動性 RA における PLN の評価と定量化の妥当性と実現可能性をテストするように設計された 2 つの臨床パイロットを提案します。 これらのパイロット試験の 2 番目の目標は、TNF アンタゴニストまたは B 細胞枯渇に対する臨床反応と、PLN のサイズまたは CE パターンの変化との間に関係があるかどうかを確認することです。 以下に概説するパイロット研究は、抗 TNF または BCDT に対する効果的な臨床反応が排出 LN 機能の増加と関連しているという仮説を検証するために設計されています。 私たちの全体的な目標は、ドップラー US がフレアを予測できるかどうかを判断することですが、適切に設計され、十分な検出力を備えた臨床試験を設計できるように、最初にこのアプローチの有効性と実現可能性を確立する必要があります。

目的 A: MRI によって RA 患者の PLN の体積と CE に対する TNF 阻害の効果を評価し、同じ結果測定を達成するためのドップラー US の有効性を比較すること。

仮説: 膝のリウマチ性滑膜炎は、滑膜および/または排出PLN内の単球/マクロファージによるTNF過剰発現によって引き起こされ、PLN排出能力を超える炎症を引き起こします。 これにより、関節からの炎症細胞の流出が減少し、関節炎が再発します。 RAにおける効果的な抗TNF療法は、滑膜から排出リンパ節への細胞性およびリンパの流れの減少により、PLN機能の増加をもたらします。

理論的根拠：最初の仮説に対処するために、炎症を起こしたRA膝のPLNを定量化する3T CE-MRIとドップラーUSの能力を分析することにより、LN機能の排出の妥当性と実現可能性を判断する予定です。 CE-MRI (体積 x CE) は、我々の前臨床研究に基づく PLN 機能の主要な結果の尺度になりますが、このアプローチは標準的な臨床実践には適応できません。 さらに、関節リウマチのフレアを監視するための連続 MRI は、コスト、時間、利便性、リソースの可用性の理由から実現不可能です。 したがって、リウマチ診療で受け入れられつつあるこの機器が正確で定量可能なPLN測定値を生成できるかどうかを判断するために、並行して米国での研究が実施される予定である。

目的 B. 一定期間の効果的な抗 TNF 療法後に「再燃」した RA 患者の PLN の容積および CE に対する抗 CD20 療法の効果を評価すること。

仮説: 抗TNF療法によって効果的に管理されていた患者における関節リウマチの再燃は、B細胞遊走を引き起こし、LNシャットダウンを促進し、関節からの炎症細胞の排出を減少させる局所損傷によって引き起こされる。 これらの患者に対する効果的な抗CD20 BCDT療法は、PLN機能の増加および滑膜の炎症の減少と相関します。

理論的根拠: RA は、過剰な TNF 産生が疾患発症の中心となる複雑な症候群です。 これらの患者の約 70% は抗 TNF 療法によって効果的に管理できますが、さらなる悪影響 (すなわち、 局所免疫反応や外傷など）により、一部の患者では標準的な抗 TNF 療法では十分に抑制できない炎症が引き起こされます (80、81)。 1 つまたは複数の抗 TNF 療法で症状が悪化した多くの患者は、BCDT に反応します (26)。 TNF-Tg マウスでの我々の予備的発見と一致するこれの説明は、RA 滑膜とリンパ管を共有する局所免疫炎症反応が流入領域の LN 内の単球/マクロファージにおける CXCL13 発現を誘導し、これらの細胞と可溶性 CXCL13 が LN に侵入するというものである。リンパ管を介して、傍皮質洞へのB細胞の大量移動を引き起こします。 この B 細胞の転座により、抗 TNF 療法によって維持されていた炎症細胞の排出が減少し、関節炎の再燃として現れます。 目的 2 で概説したこの仮説をテストするために設計されたマウス実験に対するヒトの相関関係を提供し、この新規作用機序をテストするための臨床試験の実現可能性データを作成するために、RA 患者における抗 CD20 BCDT 後の PLN X 線写真の変化を評価します。抗TNF療法で再発する人。 DAS28 の臨床反応も評価します。