ネビボロールによる心筋脂肪症の退行

バックグラウンド：

疫学的データは、肥満が心血管系の罹患率と死亡率の主要な危険因子であることを示す豊富な証拠を提供していますが、正確なメカニズムは完全には理解されていません. 伝統的に、肥満はその中間効果によって心血管リスクを間接的に増加させると考えられています。肥満は、高血圧、脂質異常症、真性糖尿病のリスクを高め、それによって心血管疾患の全体的なリスクを高めます。 この伝統的な見解とは対照的に、私たちのグループや他のグループからの研究の増加体は、異所性心筋脂肪沈着が心臓に直接損傷を与えるという新しい仮説を進めました. 「心臓脂肪症」と呼ばれる、心筋における脂質の沈着および過負荷は、心筋細胞にとって直接的に有毒である。

非脂肪細胞への脂肪滴の沈着 (脂肪症): 通常、体内のトリグリセリドのほとんどは脂肪組織に保存されており、非脂肪細胞では脂質の蓄積はほとんどまたはまったくありません (例: 肝臓、膵臓、および筋肉の実質細胞) は、脂肪酸の取り込みと酸化のバランスに起因します。 このメカニズムに欠陥があると、非脂肪細胞に脂肪が蓄積します。 心臓、肝臓、膵臓、骨格筋などの非脂肪組織内の脂質のこの異常な保持は、「脂肪症」として知られており、トリグリセリドの正常な合成と除去の障害を反映しています. これは、肥満の遺伝モデルである肥満Zuckerラットの膵臓β細胞で最初に実証されました。

長鎖遊離脂肪酸 (FFA) の細胞内蓄積は、セラミドへの変換が誘導性一酸化窒素シンターゼ (iNOS) を刺激し、最終的にアポトーシスにつながる有害なシグナル伝達カスケードに関与すると仮定されています。 脂質を含んだ膵臓β細胞の進行性アポトーシスは、時間の経過とともに最終的にインスリン欠乏につながります。 この動物モデルでは、β細胞障害とインスリン抵抗性の組み合わせが糖尿病を引き起こしました。 さらに重要なことに、糖尿病前症の Zucker ラットにおける膵臓脂肪症とそれに伴う代謝異常は、PPAR-Ƴ 拮抗薬であるトログリタゾンによって効果的に逆転することが示されました。

次の論理的なステップは、同様のメカニズムが心筋細胞内の脂肪滴の沈着につながるかどうかを尋ねることでした. 実際、前糖尿病の肥満 Zucker ラットは心筋細胞に脂肪を沈着させます。一方、やせたラットは心筋細胞に脂肪を蓄積しません。 さらに、肥満の Zucker ラットは、明らかな糖尿病の発症前に機能不全が起こるため、おそらく過度の脂質沈着と毒性により、進行性の左心室収縮機能不全を持っています。 人間の研究では、MR 分光法により、心筋細胞の脂肪滴の数とサイズを非侵襲的に評価できます。 げっ歯類の研究と同様に、私たちのグループは、心筋内のトリグリセリド沈着と左室同心性および機能との間に強い線形関係があることを実証しました。

ネビボロールと心筋脂肪症の退行におけるその役割: ネビボロール (Forest/Mylan の Bystolic®) は、さまざまな作用機序を通じて、さまざまなレベルで心臓の脂肪症を退行させる精巧な能力を持っています。 心筋脂肪症の減少をもたらすネビボロール作用の新しいメカニズムを提案します。

具体的な目的: この調査では、1) 心臓脂肪症が、ヒトにおける肥満関連の有害な心臓リモデリングの初期病因において極めて重要な役割を果たしているかどうか、2) ネビボロールが心臓脂肪症をそれ以上に減少させる独自の代謝能力を介して心臓リモデリングを改善するかどうかを研究します。血圧低下による血行動態心臓リモデリングへの影響。

研究デザインと仮説: 低用量 (1 日 10 mg) ネビボロール治療の 6 か月前後、局所プロトン MR 分光法 (筋細胞、肝臓、膵臓、骨格筋のトリグリセリド含有量を測定するため) および心臓 MRI (構造および左心室の機能測定）が行われます。 さらに、腹部の皮下脂肪レベルを 6 か月間にわたって調査します (MRI およびバイオインピーダンス)。