ネビボロールによる心筋脂肪症の退行
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド:
疫学的データは、肥満が心血管系の罹患率と死亡率の主要な危険因子であることを示す豊富な証拠を提供していますが、正確なメカニズムは完全には理解されていません. 伝統的に、肥満はその中間効果によって心血管リスクを間接的に増加させると考えられています。肥満は、高血圧、脂質異常症、真性糖尿病のリスクを高め、それによって心血管疾患の全体的なリスクを高めます。 この伝統的な見解とは対照的に、私たちのグループや他のグループからの研究の増加体は、異所性心筋脂肪沈着が心臓に直接損傷を与えるという新しい仮説を進めました. 「心臓脂肪症」と呼ばれる、心筋における脂質の沈着および過負荷は、心筋細胞にとって直接的に有毒である。
非脂肪細胞への脂肪滴の沈着 (脂肪症): 通常、体内のトリグリセリドのほとんどは脂肪組織に保存されており、非脂肪細胞では脂質の蓄積はほとんどまたはまったくありません (例: 肝臓、膵臓、および筋肉の実質細胞) は、脂肪酸の取り込みと酸化のバランスに起因します。 このメカニズムに欠陥があると、非脂肪細胞に脂肪が蓄積します。 心臓、肝臓、膵臓、骨格筋などの非脂肪組織内の脂質のこの異常な保持は、「脂肪症」として知られており、トリグリセリドの正常な合成と除去の障害を反映しています. これは、肥満の遺伝モデルである肥満Zuckerラットの膵臓β細胞で最初に実証されました。
長鎖遊離脂肪酸 (FFA) の細胞内蓄積は、セラミドへの変換が誘導性一酸化窒素シンターゼ (iNOS) を刺激し、最終的にアポトーシスにつながる有害なシグナル伝達カスケードに関与すると仮定されています。 脂質を含んだ膵臓β細胞の進行性アポトーシスは、時間の経過とともに最終的にインスリン欠乏につながります。 この動物モデルでは、β細胞障害とインスリン抵抗性の組み合わせが糖尿病を引き起こしました。 さらに重要なことに、糖尿病前症の Zucker ラットにおける膵臓脂肪症とそれに伴う代謝異常は、PPAR-Ƴ 拮抗薬であるトログリタゾンによって効果的に逆転することが示されました。
次の論理的なステップは、同様のメカニズムが心筋細胞内の脂肪滴の沈着につながるかどうかを尋ねることでした. 実際、前糖尿病の肥満 Zucker ラットは心筋細胞に脂肪を沈着させます。一方、やせたラットは心筋細胞に脂肪を蓄積しません。 さらに、肥満の Zucker ラットは、明らかな糖尿病の発症前に機能不全が起こるため、おそらく過度の脂質沈着と毒性により、進行性の左心室収縮機能不全を持っています。 人間の研究では、MR 分光法により、心筋細胞の脂肪滴の数とサイズを非侵襲的に評価できます。 げっ歯類の研究と同様に、私たちのグループは、心筋内のトリグリセリド沈着と左室同心性および機能との間に強い線形関係があることを実証しました。
ネビボロールと心筋脂肪症の退行におけるその役割: ネビボロール (Forest/Mylan の Bystolic®) は、さまざまな作用機序を通じて、さまざまなレベルで心臓の脂肪症を退行させる精巧な能力を持っています。 心筋脂肪症の減少をもたらすネビボロール作用の新しいメカニズムを提案します。
具体的な目的: この調査では、1) 心臓脂肪症が、ヒトにおける肥満関連の有害な心臓リモデリングの初期病因において極めて重要な役割を果たしているかどうか、2) ネビボロールが心臓脂肪症をそれ以上に減少させる独自の代謝能力を介して心臓リモデリングを改善するかどうかを研究します。血圧低下による血行動態心臓リモデリングへの影響。
研究デザインと仮説: 低用量 (1 日 10 mg) ネビボロール治療の 6 か月前後、局所プロトン MR 分光法 (筋細胞、肝臓、膵臓、骨格筋のトリグリセリド含有量を測定するため) および心臓 MRI (構造および左心室の機能測定)が行われます。 さらに、腹部の皮下脂肪レベルを 6 か月間にわたって調査します (MRI およびバイオインピーダンス)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- メキシコ系アメリカ人の男性と女性
- 18~59歳
- メタボリック・シンドローム*
ローカライズされた MR 分光法による心筋 TG > または = 0.5%
*私たちの研究におけるメタボリック シンドロームは、NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) ガイドラインに従います。これには、次の 3 つ以上が含まれます。
- 空腹時血糖 > または = 100 mg/dL
- 胴囲: 男性 > 102 cm、女性 > 88 cm
- トリグリセリド > または = ~ 150 mg/dL
- BP > 130/85
除外基準:
- ベータ遮断薬の現在の使用
- HR < 50拍/分またはBP < 130/85
- -喘息、反応性気道疾患、心ブロック、またはうつ病などのベータ遮断薬療法の禁忌
- -ベータ遮断薬、ACE阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギトキシン、ヒドララジン、硝酸塩(舌下ニトログリセリンを含む)を含むCHF薬の病歴、身体検査、または現在の使用によるCHF(任意のNYHAクラス)、強心剤
- -心臓MRIによるLVEF <50%
- -肝不全またはCYP2D6アイソザイム(パロキセチン、フルオキセチン、キニジン、プロパフェノン)によっても代謝される別の薬物の現在の使用。
- -MRIに対する禁忌。 金属製のインプラント、金属製のタトゥー、閉所恐怖症、体重 > 350 ポンド (MRI の体重制限)
- -研究中のいつでも妊娠
- -最近の減量(過去1年以内の体重の> 10%)または実験プロトコル中に大幅な減量(体重の> 10%)を受ける予定。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:ネビボロール
Nebivolol (Forest/Mylan の Bystolic®) は、第 3 世代のベータ遮断薬です。 β1-アドレナリン受容体を選択的にブロックし、末梢血管拡張を増加させます。
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1日目 - 患者は毎日ネビボロール5 mg POを開始します。 1 か月後、対象が 5 mg の PO ネビボロールに耐えた場合、用量は毎日 10 mg の PO に増やされます。
患者が 5 mg PO ネビボロールに耐えられない場合は、研究を中止します。
6 か月後、薬は 2 週間、毎日 5 mg PO に漸減します。
その後、投薬はさらに 2 週間、毎日 2.5 mg の PO に漸減されます。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心筋トリグリセリド含有量
時間枠:6ヵ月
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MR スペクトロスコピーを使用した 2 つの時点での心筋トリグリセリドの回帰。1 つはネビボロールを受ける前、および連続低用量ネビボロール治療の 6 か月後。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心機能
時間枠:6ヵ月
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心臓の収縮期および拡張期の機能は、2 つの時点で心臓 MRI で評価されます。
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6ヵ月
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同心円状心臓リモデリングの回帰
時間枠:6ヵ月
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心臓同心リモデリングは、2 つの時点で心臓 MRI で評価されます。
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6ヵ月
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他の非脂肪細胞組織における脂肪変性の退行
時間枠:6ヵ月
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骨格筋、肝臓、および膵臓を含む他の非脂肪細胞組織における脂肪症の退行は、低用量のネビボロール治療を受ける前とネビボロール治療の6ヶ月後の2つの時点で、MR分光法で評価されます。
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6ヵ月
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皮下脂肪の退行
時間枠:6ヵ月
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皮下脂肪の退縮は、2 つの時点で心臓 MRI で評価されます。
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6ヵ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Lidia S Szczepaniak, PhD、Cedars-Sinai Heart Institute
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。