コカインの自己投与と薬物動態に対するタクリンの影響

背景 コカインの強化効果は、腹側被蓋野のニューロンによる側坐核でのドーパミン (DA) の放出によって生じると考えられています。 これらのニューロンの細胞体上のコリン作動性受容体の活性化は、DA 放出を増強することができます。 側坐核のアセチルコリン (ACh) レベルの上昇も、食欲行動を阻害するのに役立つ可能性があります。 タクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ (AChE) またはブチリルコリンエステラーゼ (BuChE) による ACh の不活性化を防ぐことにより、ACh のシナプス レベルを増加させ、学習と記憶を改善することができます。 動物では、コリンエステラーゼ阻害剤は、コカインの自己投与と条件付けられた場所の好みを弱めることができます。 タクリンは、アルツハイマー病の治療薬として承認されている AChE および BuChE の中枢作用性の可逆的阻害剤です。 コリン作動系への影響に加えて、タクリンは DA を含むモノアミンの作用を増強することができます。 タクリンの使用は、潜在的な肝臓毒性のモニタリングと、毎日複数回の投与を必要とする薬物動態の要件のために減少していますが、動物のコカイン自己投与を減衰させる点で、他のコリンエステラーゼ阻害剤よりも強力です. タクリンによる前処理は、ラットのコカイン強化行動の長期にわたる減少をもたらすことができ、持続的な減弱として説明されます (コカインの自己投与は、追加のコリンエステラーゼ阻害剤が投与されていない 3 日間で 80% 以上減少します。図を参照してください)。 1)。 タクリンが人間のコカインの影響を変更できるかどうかを評価した以前の研究はありません。

理論的根拠 私たちの知る限り、タクリンは、臨床的に適切な用量で治療されたラットで持続的な減弱を引き起こすことができる唯一の化合物です。 同様の効果が人間で観察された場合、これは薬物乱用治療の重要なパラダイムシフトにつながり、薬物の継続的な投与を必要とせずにコカイン強化行動の大幅な減少を生み出すことができます. このシナリオは、関連する毒性の可能性がある一部の患者における経口投与の継続的な遵守の要件を取り除く可能性があります。

具体的な目的:

1. タクリン治療が人間のコカイン強化行動の永続的な減衰を引き起こすかどうかを評価します。
2. コカインによる渇望の減衰におけるタクリンによる前処理の有効性を決定します。
3. コカインの血漿レベルを評価し、個々の患者におけるタクリンのバイオアベイラビリティを特徴付けます。

方法 これは、経口タクリンがコカインの自己投与、コカインによる渇望、およびコカインとタクリン。 持続的な減衰の発生を評価するために、静脈内コカインの主観的および強化効果は、経口治療中およびその中止から3日後に決定されます。