アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤をアンジオテンシン II 受容体タイプ I (AT1) 遮断薬に置き換えた後の変化 (ADIRAS)

動脈性高血圧症は、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性、2型糖尿病へのグルコース調節障害などのアテローム性動脈硬化症の他の危険因子とともに発生するため、今日では代謝疾患と見なされています。これらの要因はしばしばメタボリックシンドロームにつながります. その発症機序はまだ完全には解明されておらず、多遺伝子遺伝や環境要因が関与していると考えられています。 したがって、高血圧治療の病態生理学的観点から、患者への複雑なアプローチが必要です。 このアプローチでは、アテローム性動脈硬化症の危険因子を排除することを目的とした薬理学的および非薬理学的介入につながる、すべての既知の危険因子を理解する必要があります。 血圧調節に関与する主要な恒常性システムの 1 つは RAS です。

本薬物療法は、ａ）レニン、ｂ）ＡＣＥの阻害を通じて、またはｃ）ＡＴ１受容体の遮断を通じて、ＲＡＳに影響を与える可能性を提供する。

1. レニン阻害剤は、高血圧治療における最近の治療アプローチに属しています。 日常診療での使用を可能にする臨床研究はまだ完了していません。

2. アンギオテンシン変換酵素の阻害は、アンギオテンシン I (Ang I) からアンギオテンシン II (Ang II) への変換を防ぎ、血管拡張キニン、主にブラジキニンの分解を防ぎ、NO 媒介血管拡張を引き起こします。 ACE阻害剤による治療のプラスの効果は、循環Ang IIの減少に加えて、主に血管壁における組織Ang IIの影響の減少、および自律神経系の神経終末からのノルエピネフリン放出の減少にも基づく(Noshiro et al. 1991)。 . ACE 阻害剤は血漿 Ang II レベルを低下させるため、AT1 および AT2 受容体は同族体 ACE2 のアップレギュレーションにつながるホルモンによる刺激を受けにくくなり、それによってアンギオテンシンの産生が増加します (1-7) (Ferrario et al. 2005)。 アンギオテンシン (1-7) は、AT1、AT2 受容体、およびその一時的な AT(1-7) 受容体に結合します。

   一部の ACE 阻害剤は、糖代謝の改善にプラスの効果があります。 インスリン感受性が改善するメカニズムは、まだ完全には解明されていません。 ACE阻害剤のポジティブなインスリン感作効果は、骨格筋血流の改善および/またはインスリンシグナル伝達経路の刺激、またはグルコース輸送体GLUT4の発現と数の増加による血行動態の変化によって媒介される可能性があると考えられています. ACE阻害薬による治療中のインスリン感受性の改善は、イオンカルシウム/マグネシウムバランスの変化と相関していました。 RAS阻害剤による治療の交感神経遮断効果は、ACE阻害剤で治療された正常血圧のボランティアにおける血清エピネフリンの減少とインスリン刺激によるグルコース取り込みの増加を示す研究によって裏付けられ、代謝パラメーターにもプラスの影響を与える可能性があります。 高血圧の動物モデルでは、ACE阻害剤は遊離脂肪酸レベルの低下にプラスの効果があり、したがってインスリン作用にもプラスの効果がありました.

3. AT1受容体の遮断（サルタンによる）により、血漿Ang II濃度が上昇し、AT2受容体が優先的に刺激されます。 AT1 と比較して、AT2 受容体の刺激は、血管拡張、アポトーシスを誘導し、血管平滑筋細胞の成長と増殖を阻害することにより、拮抗効果を発揮します。 さらに、高濃度の Ang II は低レベルをアップレギュレートするか、成体ラットの脂肪組織で欠落している AT2 受容体を再発現するようです。 ACE2 発現も AT1 遮断下でアップレギュレートされるため、ヒトの in vivo でのアンギオテンシン (1-7) 濃度の増加は、まだ研究されていなくても想定されます。 アンギオテンシン (1-7) は、ブロックされていない AT2 受容体に優先的に結合し、キニン/NO/cGMP カスケードを介して追加の抑制活性を誘発し、血管拡張と血行動態の改善を誘導します。

全体として、ACE 阻害は、Ang II 濃度の低下とブラジキニンの上昇を介して、血圧に有益な効果を発揮します。 一方、AT1 受容体の遮断は、Ang II、アンギオテンシン (1-7) およびアンギオテンシン A の濃度上昇による AT2 受容体の同時過剰刺激を引き起こし、脂肪生成にプラスの効果をもたらし、インスリン作用に影響を与える調節機構の変化をもたらします。

サルタンにはインスリン感作効果があります。それらの正確なメカニズムはこれまでのところ不明です。 AT1 受容体遮断薬のいくつかは、脂肪細胞の分化を促進する可能性のある弱いペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体 (PPARγ) アゴニスト活性を示します。 しかし、PPARγアゴニスト活性を持たないサルタンは、脂肪細胞のダウンサイジングとインスリン感受性マーカーの改善にも大きな影響を与えます。 これらの結果は、脂肪細胞の分化と代謝パラメーターの改善に関与するPPARγの直接的な活性化以外に、明確なメカニズムがある可能性があることを示唆しています。

全身血行動態および交感神経遮断効果を除いて、脂肪組織がサルタンのインスリン感作効果の原因であると考えられています。 過去 20 年間、脂肪組織は十分に研究されてきました。これは、脂肪組織がエネルギー貯蔵だけでなく、ホルモン、酵素、および一般にアディポカインと呼ばれる生理活性ペプチドなどのいくつかの物質の供給源でもあると見なされているためです。

ヒトおよびラットの脂肪組織には、完全な局所レニン-アンギオテンシン系 (RAS) が含まれています。 脂肪組織の量と脂肪細胞のサイズが大きくなると、脂肪 RAS の成分は大きく変化します。 これは、RAS が脂肪組織量の調節に重要な役割を果たしているという仮定につながります。 In vitro 研究では、Ang II が脂肪細胞の分化を阻害し、その結果、大きなインスリン抵抗性脂肪細胞の割合が増加し、他の組織に異所性脂質が沈着することが示されました。 大きな脂肪細胞では、TNFの発現と産生が増加し、AT1受容体を介してアディポネクチンの分泌が抑制されます。 TNF はインスリン作用を損なうサイトカインであり、肥満やメタボリック シンドロームの脂肪組織で高度に発現しています。 脂肪細胞のインスリン感受性は、そのサイズとともに低下することが知られています。 RAS 遮断は、おそらく AT2 受容体の刺激を介して脂肪組織の脂肪生成を刺激し、小さなインスリン感受性細胞の数を増加させます。 何人かの著者は、ラットのRAS遮断後のインスリン感受性の改善に沿って、後腹膜および精巣上体脂肪組織の脂肪細胞サイズの減少を観察しています。 ヒト前脂肪細胞と脂肪細胞の共培養におけるAT1受容体の遮断も、脂肪生成の増加につながりました。 RAS の in vivo 遮断は、脂肪生成による小さな脂肪細胞の割合の増加と、アポトーシスによる大きな細胞の数の同時減少をもたらす可能性があると考えられています。 より小さな脂肪細胞の割合の増加は、より多くのアディポネクチンとより少ない TNF を生成するアディポカインの発現と放出の変化に反映されます。 実際、RAS の遮断は、本態性高血圧患者のアディポネクチンの血清濃度を上昇させます。 ラットでは、脂肪組織におけるアディポネクチンと PPARγ の血清濃度と mRNA 発現が増加しました。 ＰＰＡＲγはおそらく、脂肪組織量およびそのインスリン感受性の変化に対するＲＡＳ阻害の効果に関連するメカニズムにおいて役割を果たしている。 人体の in vivo では、私たちの知る限り、脂肪組織の脂肪蓄積と細胞性、アディポカイン分泌、およびインスリン感受性のパラメーターに関連するRAS成分の産生のこれらの変化はまだ研究されていません。