Alterações após a substituição do inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) pelo bloqueador do receptor tipo I (AT1) da angiotensina II (ADIRAS)

A hipertensão arterial é hoje considerada uma doença metabólica, devido à sua ocorrência em conjunto com outros fatores de risco de aterosclerose como obesidade, dislipidemia, resistência à insulina, regulação deficiente da glicose até diabetes mellitus tipo 2. Esses fatores muitas vezes resultam na síndrome metabólica. Seus mecanismos patogenéticos ainda não estão completamente esclarecidos, provavelmente herança poligênica e fatores ambientais estão envolvidos. Portanto, do ponto de vista fisiopatológico da terapia da hipertensão, é necessária uma abordagem complexa do paciente. Esta abordagem requer a compreensão de todos os fatores de risco conhecidos que levam à intervenção farmacológica e não farmacológica destinada a eliminar os fatores de risco da aterosclerose. Um dos principais sistemas homeostáticos que participam da regulação da pressão arterial é o SRA.

A presente farmacoterapia oferece a possibilidade de influenciar o SRA através da inibição de a) renina, b) ACE ou c) através do bloqueio dos receptores AT1.

1. Os inibidores da renina pertencem às abordagens terapêuticas recentes no tratamento da hipertensão. Ainda não foram concluídos estudos clínicos que possam viabilizar seu uso na prática diária.

2. A inibição da enzima conversora de angiotensina impede a transformação de angiotensina I (Ang I) em angiotensina II (Ang II), impede a quebra de cininas vasodilatadoras, principalmente a bradicinina, levando à vasodilatação mediada pelo NO. Os efeitos positivos da terapia com inibidores da ECA baseiam-se, além da diminuição da Ang II circulante, também na diminuição da influência da Ang II tecidual, principalmente na parede vascular e na diminuição da liberação de norepinefrina dos terminais neurais do sistema nervoso autônomo (Noshiro et al. 1991). . Os inibidores da ECA reduzem os níveis plasmáticos de Ang II, portanto, os receptores AT1 e AT2 são menos estimulados pelo hormônio levando à regulação positiva do homólogo ACE2, aumentando assim a produção de angiotensina (1-7) (Ferrario et al. 2005). A angiotensina (1-7) liga-se aos receptores AT1, bem como aos receptores AT2 e ao seu receptor AT(1-7) provisório.

   Alguns inibidores da ECA têm um efeito positivo na melhora do metabolismo da glicose. O mecanismo de melhora da sensibilidade à insulina ainda não foi completamente explicado. Supõe-se que os efeitos positivos de sensibilização à insulina dos inibidores da ECA possam ser mediados por alterações hemodinâmicas - pela melhora do fluxo sanguíneo do músculo esquelético e/ou pela estimulação das vias de sinalização da insulina ou pelo aumento da expressão e do número do transportador de glicose GLUT4. A melhora da sensibilidade à insulina durante a terapia com inibidores da ECA correlacionou-se com as mudanças no balanço de íons cálcio/magnésio. O efeito simpatolítico da terapia com inibidores do SRA também poderia influenciar positivamente os parâmetros metabólicos, corroborado por um estudo que mostrou diminuição da epinefrina sérica e aumento da captação de glicose estimulada por insulina em voluntários normotensos tratados com inibidor da ECA. Em modelos animais de hipertensão, os inibidores da ECA tiveram um efeito positivo na redução dos níveis de ácidos graxos livres e, portanto, um efeito positivo na ação da insulina.

3. O bloqueio do receptor AT1 (por sartans) resulta em concentrações plasmáticas elevadas de Ang II e na estimulação preferencial dos receptores AT2. Em comparação com AT1, a estimulação dos receptores AT2 exerce um efeito antagônico por induzir vasodilatação, apoptose e por inibir o crescimento e a proliferação de células musculares lisas vasculares. Além disso, altas concentrações de Ang II parecem regular positivamente os níveis baixos ou mesmo reexpressar os receptores AT2 ausentes no tecido adiposo de ratos adultos. A expressão de ACE2 também é regulada positivamente sob o bloqueio de AT1, portanto, as concentrações aumentadas de angiotensina (1-7) in vivo em humanos são assumidas, mesmo que ainda não tenham sido estudadas. A angiotensina (1-7) liga-se preferencialmente aos receptores AT2 não bloqueados, evocando atividade depressora adicional via cascata quinina/NO/cGMP, induzindo vasodilatação e melhora hemodinâmica.

No geral, a inibição da ECA exerce seus efeitos benéficos sobre a pressão arterial por meio da diminuição das concentrações de Ang II e elevação da bradicinina. Por outro lado, o bloqueio dos receptores AT1 causa superestimulação simultânea dos receptores AT2 por concentrações elevadas de Ang II, angiotensina (1-7) e angiotensina A, tendo um efeito positivo na adipogênese, resultando em alterações dos mecanismos reguladores que influenciam a ação da insulina.

Os sartans têm um efeito de sensibilização à insulina; seu mecanismo exato é desconhecido até agora. Alguns dos bloqueadores do receptor AT1 exibem uma fraca atividade agonista do receptor ativador do proliferador de peroxissoma (PPARγ) que pode promover a diferenciação dos adipócitos. No entanto, os sartans sem a atividade agonista do PPARγ têm um efeito significativo na redução do tamanho dos adipócitos e também na melhora dos marcadores de sensibilidade à insulina. Esses resultados sugerem que pode haver um mecanismo distinto, além da ativação direta do PPARγ, responsável pela diferenciação dos adipócitos e melhora dos parâmetros metabólicos.

Supõe-se que o tecido adiposo, exceto pelo efeito hemodinâmico e simpatolítico sistêmico, seja responsável pelo efeito de sensibilização à insulina dos sartans. Nos últimos 20 anos, o tecido adiposo tem sido bastante estudado, pois deixou de ser considerado apenas um armazenador de energia, mas também uma fonte de diversas substâncias - hormônios, enzimas e peptídeos bioativos geralmente chamados de adipocinas.

O tecido adiposo humano e de rato contém o sistema renina-angiotensina (SRA) local completo. Os componentes do SRA adiposo sofrem mudanças significativas quando a quantidade de tecido adiposo e o tamanho dos adipócitos aumentam. Isso leva à suposição de que o SRA desempenha um papel importante na regulação da massa de tecido adiposo. Estudos in vitro mostraram que a Ang II inibe a diferenciação dos adipócitos, resultando em aumento da proporção de grandes adipócitos resistentes à insulina e deposição ectópica de lipídios em outros tecidos. Nos grandes adipócitos, a expressão e produção de TNF é aumentada e a secreção de adiponectina é inibida através dos receptores AT1. O TNF é uma citocina que prejudica a ação da insulina, altamente expressa no tecido adiposo na obesidade e na síndrome metabólica. Sabe-se que a sensibilidade à insulina dos adipócitos diminui com o seu tamanho. O bloqueio do RAS estimula a adipogênese no tecido adiposo, provavelmente via estimulação dos receptores AT2, resultando em aumento do número de pequenas células sensíveis à insulina. Vários autores observaram uma diminuição no tamanho dos adipócitos no tecido adiposo retroperitoneal e epididimário em consonância com a melhora da sensibilidade à insulina após o bloqueio do SRA em ratos. O bloqueio dos receptores AT1 na co-cultura de pré-adipócitos e adipócitos humanos levou também ao aumento da adipogênese. Supõe-se que o bloqueio in vivo do SRA pode resultar em aumento da proporção de pequenos adipócitos devido à adipogênese com diminuição simultânea no número de células grandes devido à apoptose. O aumento da proporção de adipócitos menores se reflete em alterações de expressão e liberação de adipocinas produzindo mais adiponectina e menos TNF. De fato, o bloqueio do SRA eleva as concentrações séricas de adiponectina em pacientes com hipertensão essencial. Em ratos, as concentrações séricas, bem como a expressão de mRNA de adiponectina e PPARγ no tecido adiposo aumentaram. O PPARγ provavelmente desempenha um papel nos mecanismos relacionados ao efeito da inibição do RAS sobre as alterações na quantidade de tecido adiposo e sua sensibilidade à insulina. In vivo no corpo humano, até onde sabemos, essas mudanças na produção dos componentes do SRA em relação à adiposidade e celularidade do tecido adiposo, à secreção de adipocinas e aos parâmetros de sensibilidade à insulina ainda não foram estudadas.