乳がんのリスクが高い被験者における予防試験

乳がん (BC) は、4 つの「大きな殺人者」の 1 つです。 その発生率と死亡率を下げることが最優先事項です。 早期診断とスクリーニングにより平均的な予後が改善されましたが、それでもかなりの割合の BC が最終的に私たちの制御を逃れています。 最近、BC 予防は大幅に改善され、さまざまな化合物、特に SERM や最近では AI (アロマターゼ阻害剤) の化学予防効果が繰り返し報告されています。 ただし、これらの薬剤は、ホルモン応答性 (ER 陽性) の BC でほぼ独占的に有効であることが示されています。 BC の少なくとも 3 分の 1 は、最初から ER 発現が存在しないため、ホルモン介入の影響を受けず、別の数の癌がその後ホルモン制御を「逃れ」、タモキシフェンおよび AI に耐性になります。 残念ながら、ER 陰性は生物学的攻撃性の他の特徴 (高悪性度および増殖、HER2/neu の過剰発現) と組み合わされることが多く、結果として予後が悪化します。 さらに、乳がんと卵巣がんの家族歴を持つ女性は、一般集団と比較してER陰性BCを発症するリスクが高くなります。 特に、BRCA-1 突然変異キャリアは、約 90% の ER 陰性腫瘍を有し、特徴的な遺伝子発現プロファイルを示します。 これらすべての理由から、ER 陰性 BC のリスクが高い被験者をより適切に選択する方法と、それを防ぐための戦略が積極的に求められています。 BRCA-1 変異または ER 陰性の DCIS を持つ女性は、ER 陰性の腫瘍を発症するリスクが高くなります。 非常に重要なことに、これらの被験者の多くでは、BC の発症は生涯の早い段階で発生することが多く、これは臨床的な問題だけでなく、主要な社会問題でもあります。 したがって、それらは、重要な分子経路を標的とする新規薬剤を用いた第 II 相化学予防試験の適切な候補です。 ER 陰性 BC 予防のための重要な潜在的分子標的は、シクロオキシゲナーゼ 2 遺伝子 (COX-2) の過剰発現であり、これは乳癌発生と強く相関しています。 他の重要なターゲットには、プロテアソームとコレステロール経路の阻害が含まれます。 COX-2阻害剤やスタチンなど、これらの経路を積極的に妨害する薬剤は、世界中の多数の被験者に影響を与える深刻な乳房疾患の形態を予防する新たな機会を提供する可能性があります. 重要なことに、この試験で提案された両方の薬は、有望なBC予防効果に安全性の広範な背景を追加します.

この研究は、臨床的/疫学的ながん研究における以下の問題に関連しています。

1. 乳がんのリスクが高い集団におけるがん化学予防の受容性と実現可能性。
2. 発がんの比較的初期の段階で BC の開発を減らす 2 つのターゲット指向の薬の投与の有効性。
3. ニメスリドの胃腸の副作用とシンバスタチンの肝臓の副作用の発生に特に重点を置いた、両方の薬物の低用量の安全性。
4. 発がんの組織バイオマーカー、上皮内腫瘍（がん前駆体および前悪性病変を含む）の存在、およびプラセボ群における乳がんの発症の間の関係の研究。
5. ニメスリドとシンバスタチンによる介入中のコンピューター支援サイトメトリー、形態計測、およびマルコフパラメーター (核面積、DNA インデックス、および設定可能なランレングス) と乳癌の発症およびそれらの代理効果との間の関連の研究;
6. インスリン様成長因子-I（IGF-I）、IGF結合タンパク質、ホルモンおよびその他の循環バイオマーカー間のBC関連の研究、ならびに研究介入中の乳癌およびそれらの代理効果の発生。

提案された研究は、3 年間で上記のすべての問題をよりよく理解することにつながる可能性があります。 さらに、大規模な第 III 相試験における中間バイオマーカーに関する第 II 相試験のよく知られた利点の恩恵を受ける可能性があります。低コスト、結果を示すための比較的短い時間、「誤った手順」を回避する可能性、確立された新規の代替バイオマーカーの同時検証。