Preventivní studie u subjektů s vysokým rizikem rakoviny prsu

Rakovina prsu (BC) je jedním ze čtyř „velkých zabijáků“. Snížení jeho incidence a mortality je nejvyšší prioritou. Včasná diagnóza a screening změnily průměrnou prognózu, nicméně významná část BC nakonec naší kontrole uniká. V poslední době se prevence BC výrazně zlepšila a chemopreventivní účinnost různých sloučenin, zejména SERM a nověji AI (inhibitory aromatázy), byla opakovaně dokumentována. Ukázalo se však, že tyto léky jsou účinné téměř výhradně u hormon-responzivních (ER pozitivní) BC. Minimálně jedna třetina BC nebude ovlivněna hormonálními intervencemi kvůli absenci exprese ER od počátku a další počet rakovin následně „unikne“ hormonální kontrole a stane se rezistentní vůči tamoxifenu a AI. Bohužel ER negativita je často kombinována s dalšími charakteristikami biologické agresivity (vysoký stupeň a proliferace, nadměrná exprese HER2/neu), což vede k horší prognóze. Navíc ženy s rodinnou anamnézou rakoviny prsu a vaječníků mají vyšší riziko vzniku ER negativní BC ve srovnání s běžnou populací. Zejména nosiči mutace BRCA-1 mají přibližně 90 % ER negativních nádorů a vykazují charakteristický profil genové exprese. Ze všech těchto důvodů se aktivně hledají metody pro lepší výběr subjektů s vyšším rizikem ER negativního BC a strategie, jak tomu zabránit. Ženy s BRCA-1 mutacemi nebo ERnegativní DCIS mají vysoké riziko vzniku ER negativního nádoru. Velmi důležité je, že u mnoha z těchto subjektů se nástup BC objevuje často v raném věku, a to představuje nejen klinický, ale také velký společenský problém. Jsou tedy vhodnými kandidáty pro fázi II chemopreventivních studií s novými látkami zacílenými na důležité molekulární dráhy. Důležitým potenciálním molekulárním cílem pro prevenci ER negativní BC je nadměrná exprese genu cyklooxygenázy-2 (COX-2), která silně koreluje s karcinogenezí prsu. Mezi další důležité cíle patří inhibice proteazomu a cholesterolové dráhy. Látky pozitivně interferující s těmito cestami, jako jsou inhibitory COX-2 a statiny, mohou nabídnout nové možnosti prevence formy závažného onemocnění prsu, které postihuje velký počet subjektů na celém světě. Důležité je, že oba léky navržené v této studii přidávají k jejich slibným účinkům prevence BC rozsáhlé pozadí bezpečnosti.

Tento výzkum je relevantní pro následující otázky klinického/epidemiologického výzkumu rakoviny:

1. přijatelnosti a proveditelnosti chemoprevence rakoviny u populace se zvýšeným rizikem rakoviny prsu;
2. účinnost podávání dvou cíleně orientovaných léků ke snížení rozvoje BC v relativně rané fázi karcinogeneze;
3. bezpečnost nízké dávky obou léků se zvláštním důrazem na vznik gastrointestinálních vedlejších účinků u nimesulidu a hepatologických vedlejších účinků u simvastatinu;
4. studium vztahů mezi tkáňovými biomarkery karcinogeneze, přítomností intraepiteliální neoplazie (včetně prekurzorů rakoviny a premaligních lézí) a nástupem rakoviny prsu v rameni s placebem;
5. studium souvislostí mezi počítačově podporovanými cytometrickými, morfometrickými a markovovskými parametry (jaderná plocha, index DNA a konfigurovatelná délka běhu) a rozvojem rakoviny prsu a jejich náhradním účinkem během intervence nimesulidem a simvastatinem;
6. studium BC asociací mezi inzulinu podobným růstovým faktorem-I (IGF-I), proteiny vázajícími IGF, hormony a dalšími cirkulujícími biomarkery a rozvojem rakoviny prsu a jejich náhradním účinkem během studijní intervence.

Navržená studie může vést v horizontu 3 let k lepšímu pochopení všech výše uvedených problémů. Navíc zde můžeme těžit z dobře známých výhod studií fáze II na středních biomarkerech při větších studiích fáze III: kombinace nižších nákladů, relativně krátkých časů k prokázání výsledků, možnost vyhnout se „falešným krokům“, souběžné ověřování zavedených a nových náhradních biomarkerů.