ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと腎臓同種移植片の組織学

慢性同種移植腎症 (CAN) は、長期の腎移植失敗の主な原因です。 その主な組織学的決定要因は、間質性線維症と尿細管萎縮ですが、これらの変化のメカニズムは完全には解明されておらず、多因子性であるようです。 これらの組織学的変化は、免疫学的および非免疫学的メカニズムの結果として発生するようです。 Nankivellらからの研究。免疫学的メカニズムに起因する初期のCANの2つの段階を定義しました。急性拒絶反応、持続性無症候性拒絶反応、虚血再灌流障害、および進行性細動脈ヒアリン症、糸球体硬化症、間質性線維症および尿細管萎縮 (IF/TA) を特徴とする晩発性障害。これは、一部はカルシニューリン阻害剤の使用に起因し、一部は進行中の免疫学的損傷に起因していました。 .

インビトロ研究および動物研究は、上皮間葉移行が可能なメカニズムの1つおよびその後のIF / TAの初期マーカーであることを示しています。 EMT は、完全に分化した上皮細胞が線維芽細胞表現型細胞に移行するプロセスとして定義されます。

分子レベルで、RAAS は進行性の腎障害と線維症の発症に重要な役割を果たしていることが知られています。 慢性腎障害の進行におけるアンギオテンシン II の役割は確立されており、よく知られています。 糸球体内毛細血管圧を上昇させて血漿タンパク質の限外濾過を引き起こし、細胞増殖と線維増殖効果を促進することにより、腎障害を媒介します。

RAAS の成分としてのアルドステロンは、腎障害の開始と進行の炎症誘発性および線維化促進メカニズムにも直接的な役割を果たしている可能性があるという仮説が立てられています。 アルドステロンは、副腎皮質球状帯で産生されるミネラルコルチコイド ホルモンであり、細胞外液量およびナトリウムとカリウムのバランスの調節因子として重要な役割を果たします。

ラットモデルでは、アルドステロンが細胞増殖を促進し、損傷治癒の初期段階に寄与する mTOR キナーゼを活性化することが示されています。 ただし、mTOR の活性化が長引くと、間質性線維症の発症が促進されるようです。

アルドステロン媒介性腎障害の分子経路はまだ完全には解明されていませんが、アルドステロンは腎線維症の最​​終共通経路に直接寄与している可能性があります。 In vitro 研究では、アルドステロンが培養中のメサンギウム細胞による TGF ベータおよびフィブロネクチンの産生を大幅に増加させ、このイベントがアルドステロン拮抗薬スピロノラクトンによって廃止されることが示されています。 無作為化研究では、心不全におけるミネラルコルチコイド受容体の遮断の有益な役割が示されています。 また研究では、糖尿病性および非糖尿病性慢性腎臓病 (CKD) におけるアルブミン尿の減少における非選択的アンタゴニストであるスピロノラクトンによるミネラルコルチコイド受容体遮断の有益な役割、および微量アルブミン尿症を伴う 2 型糖尿病患者における選択的アルドステロン阻害剤であるエプレレノンの抗タンパク尿効果が示されています。 腎移植レシピエントにおけるミネラルコルチコイド受容体遮断の役割は、これまでのところ広く評価されていません。

この研究では、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるスピロノラクトンの使用が、腎同種移植片の慢性組織学的変化の進行を遅らせることに寄与する可能性があるという仮説を立てました。