X連鎖低リン血症を治療するためのカルシトニン

X連鎖性低リン血症（XLH）の病態生理は、1995年にMichael Econs博士が率いるHYPコンソーシアムによって報告され、中性エンドペプチダーゼPHEXの変異がこの障害の遺伝的根拠であることが明らかになりました（Nature Genetics 11:130）。 . 不明のままである経路によって、PHEX の機能喪失変異は、FGF23 の循環レベルの上昇につながります。 現在、FGF23 がこの症候群の最も近い生物学的メディエーターであることが十分に確立されています。 FGF23 は、近位尿細管の主要なリン酸ナトリウム共輸送体の転写を阻害することにより、尿細管リン酸の再吸収を抑制します。 さらに、1-α ヒドロキシラーゼ活性を抑制し、1,25(OH)2 ビタミン D の血清レベルを低下させます。これにより、腸のリン酸塩とカルシウムの吸収が損なわれます。 これらの組み合わせた生化学的異常は、骨格のミネラル化の永続的な欠陥につながり、子供ではくる病、成人では骨軟化症として現れます。 XLH の従来の治療法は、リン酸塩サプリメントとカルシトリオールによる経口療法で構成され、1 日 4 ～ 6 回の投薬が必要です。 従来の治療法には、子供の発育遅延や成人によく見られる腱鞘炎を矯正できないなど、いくつかの制限があります。 さらに、この治療アプローチが、XLH における FGF23 の循環レベルのさらなる上昇を引き起こすことが現在明らかになっています。 したがって、この障害の基本的な病態生理学に向けられたより適切な治療法が緊急に必要とされています。 研究戦略に詳述されているように、XLH における FGF23 産生の新規サプレッサーとしてカルシトニンを特定しました。 カルシトニンを単回皮下注射すると、FGF23 レベルが持続的に低下し、薬物投与後 16 時間持続します。対照被験者では観察されなかった変化。 血清 FGF23 の低下は、血清リン酸塩および 1,25(OH)2 ビタミン D の循環レベルの上昇と関連しています。これらのデータは、XLH の新しい治療法を示唆しているため、非常に興味深いものです。 この探索的臨床試験は、治療を受けていない XLH の成人の生化学的異常の改善におけるカルシトニンの有効性を確立しようとしています。 FGF23 の循環レベルを低下させ、1,25(OH)2 ビタミン D の血清レベルを上昇させることにより、カルシトニンが XLH 患者のリン酸恒常性を改善するという仮説を検証します。 この仮説を検証するために、以下の特定の目的を追求します: 1. 400 IU/日の用量で投与された 3 か月間の鼻カルシトニンが、XLH 患者の FGF23 の統合 24 時間血清レベルを有意に低下させるかどうかを決定します。 2. 鼻のカルシトニンが TmP/GFR を上げて 24 時間積分することにより、リン酸恒常性を改善するかどうかを評価します。 血清リン酸塩濃度。 3. 経鼻カルシトニンが 24 時間積分を増加させることにより、XLH 患者のカルシウム代謝を改善するかどうかを評価します。 1,25(OH)2 ビタミン D の血清レベルと、24 時間尿カルシウムによって推定される腸内カルシウム吸収の増強。 4. 試験中の副作用と鼻刺激を定量化することにより、鼻カルシトニンが十分に許容されることを確認します。

成功すれば、この研究は XLH の治療における FDA 承認薬の新規使用の原理証明を提供します。 このアプローチは、従来の治療とは異なり、この障害の根底にある病態生理学に対処し、30 年ぶりの XLH 治療の進歩となります。