アルコールはカルボキシルエステラーゼによる薬物代謝を阻害する

カルボキシルエステラーゼは、ますます多くの一般的に使用される薬物を代謝する酵素です。 ヒトでは、それぞれ主に肝臓と腸に見られる 2 つのカルボキシルエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ-1 (hCE1) とカルボキシルエステラーゼ-2 (hCE2) が、ACE 阻害剤を含むエステル基を含む多くのクラスの一般的に使用される薬物の生体内変化に重要な役割を果たしています。抗がん剤、アヘン鎮痛剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）、中枢神経興奮剤、抗ウイルス剤、抗血小板剤などがあります。

カルボキシルエステラーゼの活性に影響を与える要因は、基質薬の薬物動態と臨床効果を著しく変化させると予想されます。 触媒活性に影響を与える重要な要因の 1 つは、カルボキシルエステラーゼ機能を阻害する薬物相互作用です。 医薬品の安全性と有効性における薬物代謝の阻害の重要性は、シトクロム P450 酵素による代謝を受ける薬物について十分に確立されています。 対照的に、カルボキシルエステラーゼが薬物相互作用によって媒介される代謝阻害の標的として機能する可能性についてはほとんど知られていません。

エタノールが、カルボキシルエステラーゼ加水分解によって除去される薬物であるコカイン代謝の阻害剤であることは十分に確立されています。 コカイン代謝で実証されたカルボキシルエステラーゼ活性のエタノール媒介阻害は、他の基質薬物で発生することを提案します。 これは、カルボキシルエステラーゼ基質である薬物が多数あるため、広範囲に影響を及ぼします。 米国では、1 億人を超える人々がエタノールを消費しており、カルボキシルエステラーゼ基質薬との共摂取が一般的に発生しています。 これは広く見落とされており、体系的に評価されていない一般的な薬物相互作用であると考えていますが、これらの薬物の性質、安全性、および有効性に重要な影響を与える可能性があります. このギャップに対処するために、ヒトにおけるhCE1基質であるオセルタミビルとhCE2基質であるアスピリンの体内動態に対するエタノールの影響を評価します。

通常の健康なボランティアは、テネシー大学健康科学センター臨床研究センター (CRC) に報告し、4 日間に 10 時間滞在し、次の各治療をランダムな順序で受けます。

1. オセルタミビル（タミフル®）150mg。 被験者は 15 分かけてオレンジ ジュース (約 10 オンスの量ですが、体重によって多少異なる場合があります) を飲みます。 オレンジ ジュースを飲んでから 15 分後、被験者は 2 つの 75 mg オセルタミビル カプセルと 5 オンスの水を受け取ります。 血中のオセルタミビルの量を決定するための血液サンプル (小さじ 1 杯) は、投与前と、投与後 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10、および 24 時間後に収集されます。 被験者は、10 時間の血液サンプルが採取された後、CRC を離れることが許可され、翌日 24 時間のサンプルのために戻ってきます。
2. オセルタミビル (タミフル®) 150 mg + エタノール。 このフェーズでは、被験者は、エタノール (アルコール) が追加された同量のオレンジ ジュースを 15 分間飲みます。 加えられるエタノールの量は、法定酩酊状態と見なされる血中アルコール濃度が 0.08 g/dl になるように計算されます。 オレンジ ジュース + エタノールを飲んでから 15 分後に、被験者は 5 オンスの水と一緒に 75 mg のオセルタミビル カプセルを 2 つ受け取ります。 血液サンプルは上記と同じ時間に採取されます。 血中アルコール濃度を決定するための追加の血液サンプル (小さじ 1 杯) は、オレンジ ジュース + エタノールを飲んだ 30 分後に収集されます。
3. アスピリン650mg。 被験者は 15 分かけてオレンジ ジュース (約 10 オンスの量ですが、体重によって多少異なる場合があります) を飲みます。 オレンジ ジュースを飲んでから 15 分後に、2 錠の 325 mg アスピリン タブレットを 5 オンスの水で服用します。 血液中のアスピリンの量を決定するための血液サンプルは、アスピリン投与前、投与後 10、20、および 30 分、および 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、投与後8.0時間。
4. アスピリン 650 mg + エタノール。 このフェーズでは、被験者は、エタノール (アルコール) が追加された同量のオレンジ ジュースを 15 分間飲みます。 加えられるエタノールの量は、法定酩酊状態と見なされる血中アルコール濃度が 0.08 g/dl になるように計算されます。 オレンジ ジュース + エタノールを飲んでから 15 分後、被験者は 2 錠の 325 mg アスピリン タブレットを 5 オンスの水で服用します。 血中のアスピリンの量を決定するための血液サンプル (小さじ 1 杯) は、アスピリン投与前、投与後 10、20、および 30 分、および 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、服用後6.0、7.0、8.0時間。