アルコールはカルボキシルエステラーゼによる薬物代謝を阻害する
エタノールによるカルボキシルエステラーゼ代謝の阻害
調査の概要
詳細な説明
カルボキシルエステラーゼは、ますます多くの一般的に使用される薬物を代謝する酵素です。 ヒトでは、それぞれ主に肝臓と腸に見られる 2 つのカルボキシルエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ-1 (hCE1) とカルボキシルエステラーゼ-2 (hCE2) が、ACE 阻害剤を含むエステル基を含む多くのクラスの一般的に使用される薬物の生体内変化に重要な役割を果たしています。抗がん剤、アヘン鎮痛剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）、中枢神経興奮剤、抗ウイルス剤、抗血小板剤などがあります。
カルボキシルエステラーゼの活性に影響を与える要因は、基質薬の薬物動態と臨床効果を著しく変化させると予想されます。 触媒活性に影響を与える重要な要因の 1 つは、カルボキシルエステラーゼ機能を阻害する薬物相互作用です。 医薬品の安全性と有効性における薬物代謝の阻害の重要性は、シトクロム P450 酵素による代謝を受ける薬物について十分に確立されています。 対照的に、カルボキシルエステラーゼが薬物相互作用によって媒介される代謝阻害の標的として機能する可能性についてはほとんど知られていません。
エタノールが、カルボキシルエステラーゼ加水分解によって除去される薬物であるコカイン代謝の阻害剤であることは十分に確立されています。 コカイン代謝で実証されたカルボキシルエステラーゼ活性のエタノール媒介阻害は、他の基質薬物で発生することを提案します。 これは、カルボキシルエステラーゼ基質である薬物が多数あるため、広範囲に影響を及ぼします。 米国では、1 億人を超える人々がエタノールを消費しており、カルボキシルエステラーゼ基質薬との共摂取が一般的に発生しています。 これは広く見落とされており、体系的に評価されていない一般的な薬物相互作用であると考えていますが、これらの薬物の性質、安全性、および有効性に重要な影響を与える可能性があります. このギャップに対処するために、ヒトにおけるhCE1基質であるオセルタミビルとhCE2基質であるアスピリンの体内動態に対するエタノールの影響を評価します。
通常の健康なボランティアは、テネシー大学健康科学センター臨床研究センター (CRC) に報告し、4 日間に 10 時間滞在し、次の各治療をランダムな順序で受けます。
- オセルタミビル（タミフル®）150mg。 被験者は 15 分かけてオレンジ ジュース (約 10 オンスの量ですが、体重によって多少異なる場合があります) を飲みます。 オレンジ ジュースを飲んでから 15 分後、被験者は 2 つの 75 mg オセルタミビル カプセルと 5 オンスの水を受け取ります。 血中のオセルタミビルの量を決定するための血液サンプル (小さじ 1 杯) は、投与前と、投与後 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10、および 24 時間後に収集されます。 被験者は、10 時間の血液サンプルが採取された後、CRC を離れることが許可され、翌日 24 時間のサンプルのために戻ってきます。
- オセルタミビル (タミフル®) 150 mg + エタノール。 このフェーズでは、被験者は、エタノール (アルコール) が追加された同量のオレンジ ジュースを 15 分間飲みます。 加えられるエタノールの量は、法定酩酊状態と見なされる血中アルコール濃度が 0.08 g/dl になるように計算されます。 オレンジ ジュース + エタノールを飲んでから 15 分後に、被験者は 5 オンスの水と一緒に 75 mg のオセルタミビル カプセルを 2 つ受け取ります。 血液サンプルは上記と同じ時間に採取されます。 血中アルコール濃度を決定するための追加の血液サンプル (小さじ 1 杯) は、オレンジ ジュース + エタノールを飲んだ 30 分後に収集されます。
- アスピリン650mg。 被験者は 15 分かけてオレンジ ジュース (約 10 オンスの量ですが、体重によって多少異なる場合があります) を飲みます。 オレンジ ジュースを飲んでから 15 分後に、2 錠の 325 mg アスピリン タブレットを 5 オンスの水で服用します。 血液中のアスピリンの量を決定するための血液サンプルは、アスピリン投与前、投与後 10、20、および 30 分、および 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、投与後8.0時間。
- アスピリン 650 mg + エタノール。 このフェーズでは、被験者は、エタノール (アルコール) が追加された同量のオレンジ ジュースを 15 分間飲みます。 加えられるエタノールの量は、法定酩酊状態と見なされる血中アルコール濃度が 0.08 g/dl になるように計算されます。 オレンジ ジュース + エタノールを飲んでから 15 分後、被験者は 2 錠の 325 mg アスピリン タブレットを 5 オンスの水で服用します。 血中のアスピリンの量を決定するための血液サンプル (小さじ 1 杯) は、アスピリン投与前、投与後 10、20、および 30 分、および 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、服用後6.0、7.0、8.0時間。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38163
- University of Tennessee Health Science Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 21 歳から 45 歳までの健康なボランティアで、慢性疾患や精神疾患のない方
- 社会的エタノール飲酒者
除外基準:
- オセルタミビルまたはアスピリンに対するアレルギーまたは過敏症
- 併用薬物治療（処方箋、店頭、ハーブ、またはビタミンなどのサプリメントのいずれか）
- 心血管、肝臓、腎臓、肺、血液、または胃腸の機能に影響を及ぼす併存疾患
- 血小板数 < 100,000、ヘマトクリット < 30
- 慢性精神障害
- ミシガン州アルコール スクリーニング テスト (MAST) でスコア > 2
- アルコール摂取の経験がない、アルコール依存症の家族歴がある、またはアルコールに対する有害反応の病歴がある
- 既知の妊娠、授乳中の女性、または効果的な避妊方法を使用していない女性（経口避妊薬を服用している被験者は除外されます）
- 研究中のアルコールまたはカフェインの摂取
- 過去数週間以内の別の薬物研究または献血への参加。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：オセルタミビル & プラセボ
オセルタミビル 150 mg は、被験者がオレンジ ジュースを摂取してから 15 分後に経口投与されます。
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被験者がオセルタミビルまたはアスピリンを服用する15分前にオレンジジュースを投与
他の名前：
オセルタミビル 150mg 経口
他の名前：
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実験的：オセルタミビル & エタノール
オセルタミビル 150 mg と血中アルコール濃度 0.08 g/dl を目標とするエタノール
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オセルタミビル 150mg 経口
他の名前：
エタノールはオレンジジュースと混合され、被験者はオセルタミビルまたはアスピリンを受け取る15分前に混合物を飲みます
他の名前：
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アクティブコンパレータ：アスピリンとプラセボ
アスピリン 650 mg は、被験者がオレンジ ジュースを摂取してから 15 分後に経口投与されます。
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被験者がオセルタミビルまたはアスピリンを服用する15分前にオレンジジュースを投与
他の名前：
アスピリン650mgを経口投与します
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実験的：アスピリンとエタノール
血中アルコール濃度0.08g/dlを目標としたアスピリン650mgとエタノール
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エタノールはオレンジジュースと混合され、被験者はオセルタミビルまたはアスピリンを受け取る15分前に混合物を飲みます
他の名前：
アスピリン650mgを経口投与します
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿濃度-時間曲線下面積
時間枠：オセルタミビル 0-24 時間;アスピリン 0～8時間
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エタノールが hCE1 または hCE2 を阻害するかどうかを決定するために、対象となる主要な薬物動態パラメーターは、リン酸オセルタミビルおよびアセチルサリチル酸それぞれの時間ゼロから無限大までの血漿濃度-時間曲線下の領域 (AUC0-∞) です。
特徴付けられる他の薬物動態パラメーターは、最大血漿濃度 (Cmax)、最大血漿濃度に達するまでの時間 (tmax)、および排泄速度定数 λz です。
この同じ薬物動態分析は、オセルタミビルカルボン酸塩およびサリチル酸代謝物にも適用されます。
各薬剤の代謝物形成クリアランスの変化 (ΔClf) は、次のように、エタノール (inh) および単独 (con) とともに投与された場合の代謝物と親 AUC0-∞ の比として計算されます: ΔClf = [AUCm/AUCp] inh/[AUCm/AUCp]con
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オセルタミビル 0-24 時間;アスピリン 0～8時間
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Robert B Parker, PharmD、University of Tennessee Health Science Center
- 主任研究者：Steven C Laizure, PharmD、University of Tennessee Health Science Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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