放射線肺臓炎および線維症の緩和

目的 1: アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるエナラプリルが、ヒトの放射線肺臓炎および線維症を軽減することの利点をテストすること。

科目

ボルチモア ミルウォーキー病院またはアナーバー退役軍人病院で肺がんまたはその他の胸腔内がんの放射線療法を受けている男性および女性は対象となります。 被験者は、癌の診断後、治療のために放射線腫瘍学に紹介された後、この第2相試験に採用されます。 この研究の存在は、放射線腫瘍学クリニックに掲載されます。 Cohen 博士、Beth Gore 博士、Michelle Mierzwa 博士 (共同研究者) と研究コーディネーターが募集を確実に行います。 インフォームドコンセントプロセスは、コーエン博士、ゴア博士、ミエルズワ博士、または研究コーディネーターによって行われます。 病気の治癒または緩和を試みるために放射線療法が必要な被験者は、この研究の対象となります。 外科的切除の資格があり、放射線療法を必要としない被験者は、この研究に適格ではありません。 ACE阻害薬、アンギオテンシン遮断薬、またはレニン拮抗薬を服用している被験者は除外されます。 他の降圧薬の使用は除外基準ではありません。 人種や民族的出身による包含または除外はありません。 女性とマイノリティが対象です。 子供は肺がんを発症しないため、対象外です。 以前の手術および過去または現在の化学療法の使用は除外されません。 被験者は、カルノフスキーパフォーマンスステータス>/= 70、絶対好中球> 1000/mm^3、血小板> 75,000/mm^3、およびヘマトクリット> 25%になります。 肝機能および腎機能検査は正常範囲内であり、ベースライン血圧は収縮期 > 110 mmHg 座位です。 妊娠中または授乳中の被験者は除外され、妊娠可能な患者は避妊を使用します。 スパイロメトリー、肺容量、拡散能などの肺機能検査は、放射線治療前の患者の標準治療の一部として取得されますが、肺機能検査の指標は除外の原因にはなりません。

平均肺線量は >/= 18 Gy および/または V20 >20% になります。 放射線は、1 日あたり 1.8 ～ 2 Gy、週 5 日という標準的な分割スケジュールで行われ、計画的な治療の中断はありません。

実験計画

放射線治療は時間 0 で開始し、示されているように完了します。 エナラプリルまたはプラセボは、最初の放射線治療部分の後に開始され、その後も継続されます。 レニン-アンギオテンシン系は、0 時、3 週間時、および放射線治療の完了時に検査されます。 CT スキャンは、最初の 2 年間は 0 時とその後 3 か月ごとに行われます。 生存期間の中央値は 18 か月と予想されます。

被験者は、臨床ケアの指示に従って治療的照射を受けます。 彼らは、放射線療法（RT）の開始時にこのマスクされた第2相試験に登録され、がんの病期で層別化され、次にエナラプリルまたは同一のプラセボに無作為化されます. 無作為化は、乱数表を使用して、ウィスコンシン医科大学の生物統計学科によって行われます。センターの薬局には、エナラプリルまたはプラセボへの割り当てが通知されます。 年齢、性別、肺がんの組織学、または化学療法の使用による層別化はありません。これらは RP の発生と一貫した関係を持っていないためです。 エナラプリルまたはプラセボの使用は、研究期間中、患者またはその医師に知られることはありません. 医療センターの薬局が治験薬の在庫と提供を行います。 治験薬であるエナラプリルまたはプラセボは、RT の最初の部分の後に 2.5 mg を 1 日 1 回経口で開始し、耐容性に応じて週単位で 10 mg/日まで増量します。 照射中の定期的な臨床ケアには、毎週またはより頻繁な臨床評価とバイタルサインが含まれます。 腎機能とカリウムの血液検査は、治験薬の開始後10日以内に行われます。 この研究だけのために、追加の患者の訪問は行われません。 追加の血液検査は、通常の臨床ケアで行われ、記録されます。 この研究とは独立した定期的なケアには、フォローアップの最初の 2 年間、3 か月ごとの胸部 CT スキャンが含まれます。 治験薬は生涯継続されます。

傷害のエンドポイント

主要エンドポイントは、確立された基準で定義されているように、照射後 4 か月以内の症候性グレード 2 以上の放射線肺臓炎です。 NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) バージョン 4.0 は、肺毒性の等級付けに使用されます。 CTCAE は、がん臨床試験のすべてのモダリティから有害事象を報告するための世界標準です。 肺炎は新たに発症し持続する咳で、鎮咳薬を必要とするか、他の肺疾患では説明できない努力を伴う呼吸困難です。 数日から数週間続くことがあります。 重症例では、呼吸不全に発展することがあります。 このような患者から報告された症状の使用は、がん関連の臨床試験に強く推奨されます。 RP の X 線写真の変化は、治療的胸部照射を受けている被験者の半数以上で発生します。放射線 RP は二次エンドポイントになります。 RP の古典的な X 線像は、放射線療法後最初の 6 か月以内の放射線照射野内の肺密度の増加であり、これは感染症やがんでは説明できません。 Guckenberger によって報告されたスケールを使用して、2 人の研究者 (Dr Gore および Antonescu-Turcu、EG、AAT) によって X 線肺炎が記録されます。 研究者は、50% の RP の X 線撮影率を期待しています。

研究者は、生存しているほぼすべての被験者が 6 か月および 12 か月の CT スキャンで線維症を患っていると予想しており、これを別の主要なエンドポイントとしてテストします。 肺の放射線線維症は、放射線治療後 6 か月以上で、放射線照射野内の容積損失および気管支拡張を伴う瘢痕化として明らかであり、感染症または癌では説明されません。 X線線維症は、2人の研究者（EG、AAT）によって記録および定量化されます。 一酸化炭素 (DLCO) の拡散能力の低下は、肺放射線線維症と相関しています。 DLCOは、12か月の時点ですべての生存者で取得され、追加の副次評価項目としてベースライン値と比較されます。 エナラプリルを投与した被験者とプラセボを投与した被験者とで、臨床グレード 2 以上の RP、二分変数としての放射線 RP および線維症の発生を比較します。 RP の場合、RP を示す画像はすべて、サブジェクトを RP グループに割り当てます。 線維症の場合、最後の CT スキャンが使用されます。

研究者は、二次エンドポイントとして生活の質をテストします。 Functional Assessment of Cancer Therapy -lung (FACT-L バージョン 4) は、生活の質 (QoL) を評価するために使用されます。 FACT-L には、4 つの一般的 (身体的、社会的/家族的、感情的、および機能的な幸福) と 1 つの肺がん固有のサブスケールが含まれています。 QoLは、治療前と治療後12か月で評価されます。 がん関連の臨床試験では、患者報告データの使用が強く推奨されます。

目的 2: エナラプリルによる軽減のメカニズムをテストする

科目 これらは、目的 1 と同じ科目です。

実験計画 研究者は、レニン-アンギオテンシン系の主要な構成要素をテストします。アンジオテンシノーゲン、血漿レニン活性、およびアンギオテンシン II (ang II)。 これらは、ベースライン時、照射開始から 3 週間後、および照射終了時に測定されます。 研究者は、エナラプリルの使用による変化、特にエナラプリルの利点が血漿 ang II レベルを低下させる効果と相関しているかどうかによって、その機構的関与をテストします。 アンギオテンシン (1-7)、アルドステロン、AcSDKP、およびブラジキニンを含む RAS の他の成分は、実験的研究で正常組織の放射線損傷の軽減に関連することが示されていないため、テストされません。

これらの RAS コンポーネントの 1 つまたは複数のベースライン上昇は、正常集団の既知のレベルと比較して、対照のプラセボ群における RP および/または線維症の発症と相関している可能性があります。 これにより、リスクのある人だけに、将来的に緩和剤をより集中的に使用できるようになる可能性があります。

エナラプリルは、ACE の阻害により、血漿 ang II を減少させ、PRA のフィードバック上昇をもたらします。 これにより、薬物療法の順守が確認され、その利点とも相関する可能性があります。 エナラプリルを服用している被験者のPRAの上昇は、緩和効果がない場合、十分なバイオアベイラビリティーにもかかわらず、効果がないことを示します。

目的 3: エナラプリルががん治療の転帰に悪影響を及ぼさないことを確認すること。

科目 これらは、目的 1 と同じ科目です。

実験計画 治験責任医師は、エナラプリル群とプラセボ群の被験者のがん再発およびがん関連生存率を比較します。 癌の再発は、CT画像および/または組織学によって確認されるように、臨床的に評価されます。 RECIST基準が使用されます。 再発率と生存率は、研究中の中間安全性分析によって評価され、最終的にはその完了時に評価されます。 統計分析では、研究者は安全性分析のための中間サンプリングの影響を説明し、患者と疾患の特性、および欠損データを調整します。 RP に対するエナラプリルの利点は、患者の生存率を高める可能性があります。 生存に対するエナラプリルの悪影響により、この研究は中止されます。 しかし、162 人の退役軍人のコホートでは、ACE 阻害剤を使用していない患者と比較して、ACE 阻害剤を使用している患者の生存率に差は見られませんでした。 したがって、研究者は再発率や患者の生存率に悪影響を与えるとは考えていません。

期待される結果、潜在的な問題、および長期的な影響

研究者は、エナラプリルを服用している被験者は、プラセボを服用している被験者と比較して、臨床的および放射線学的なRPおよび線維症が大幅に少ないと予想しています. 研究者は、RP および/または線維症を発症したプラセボの被験者は、RP および/または線維症を発症していない被験者と比較して、AGT および PRA のベースライン上昇を有する可能性があり、エナラプリルの緩和効果は PRA を増加させるその効果と相関し、プラズマ ang II レベルを下げます。 研究者は、エナラプリルが癌関連の死亡率を増加させず、放射線による肺損傷を緩和することで患者の全生存率を高める可能性さえあると予想しています.