Mitigación de la neumonitis por radiación y la fibrosis

Objetivo 1: Probar el beneficio de enalapril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, para mitigar la neumonitis por radiación y la fibrosis en humanos.

Asignaturas

Los hombres y mujeres que se someten a radioterapia por cáncer de pulmón u otros cánceres intratorácicos en el Hospital de Asuntos de Veteranos de Baltimore, Milwaukee o Ann Arbor son elegibles. Los sujetos serán reclutados para este ensayo de fase 2 después de su diagnóstico de cáncer y después de su derivación a oncología radioterápica para recibir tratamiento. La existencia de este estudio se publicará en las consultas de Oncología Radioterápica. La Dra. Cohen, la Dra. Beth Gore y la Dra. Michelle Mierzwa (co-investigadoras) y nuestros coordinadores del estudio garantizarán el reclutamiento. El proceso de consentimiento informado estará a cargo del Dr. Cohen, Gore, Dr. Mierzwa o los coordinadores del estudio. Los sujetos que requieran radioterapia para tratar de curar o paliar su enfermedad serán elegibles para este estudio. Los sujetos elegibles para resección quirúrgica y que no necesiten radioterapia no serán elegibles para este estudio. Se excluirán los sujetos tratados con inhibidores de la ECA, bloqueadores de la angiotensina o antagonistas de la renina. El uso de otros antihipertensivos no es un criterio de exclusión. No habrá inclusión o exclusión por raza u origen étnico. Las mujeres y las minorías son elegibles. Los niños no son elegibles porque los niños no desarrollan cáncer de pulmón. La cirugía previa y el uso pasado o actual de quimioterapia no son exclusiones. Los sujetos tendrán un estado funcional de Karnofsky >/= 70, neutrófilos absolutos > 1000/mm^3, plaquetas > 75 000/mm^3 y hematocrito > 25 %. Las pruebas de función hepática y renal estarán dentro del rango normal y la presión arterial inicial será sistólica > 110 mmHg sentado. Se excluyen las embarazadas o lactantes y las pacientes fértiles utilizarán métodos anticonceptivos. Las pruebas de función pulmonar, incluida la espirometría, los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión, se obtendrán como parte de la atención estándar de los pacientes antes de la radioterapia, pero los índices de las pruebas de función pulmonar no serán motivo de exclusión.

La dosis pulmonar media será >/= 18 Gy y/o V20 >20%. La radiación se administrará con un programa de fraccionamiento estándar de 1,8 a 2 Gy por día, 5 días a la semana, sin pausas planificadas para el tratamiento.

Diseño experimental

El tratamiento de radiación comienza en el tiempo 0 y se completa, como se indica. El enalapril o el placebo se inician después de la primera fracción del tratamiento con radiación y se continúan a partir de entonces. El sistema renina-angiotensina se prueba en el tiempo 0, a las tres semanas y al finalizar el tratamiento de radiación. La tomografía computarizada se realiza en el momento 0 y, a partir de entonces, cada tres meses durante los dos primeros años. Se espera que la mediana de supervivencia sea de 18 meses.

Los sujetos se someterán a irradiación terapéutica según lo indicado para la atención clínica. Serán inscritos en este ensayo enmascarado de fase 2 al comienzo de la radioterapia (RT), estratificados según el estadio del cáncer y luego aleatorizados para recibir enalapril o un placebo de apariencia idéntica. La aleatorización será realizada por el Departamento de Bioestadística, Colegio Médico de Wisconsin, utilizando tablas de números aleatorios; se comunicará a las farmacias del centro la asignación a enalapril o placebo. No habrá estratificación por edad, género, histología del cáncer de pulmón o uso de quimioterapia ya que estos no tienen una relación consistente con la ocurrencia de RP. El uso de enalapril o placebo no será conocido por los pacientes ni por sus médicos durante el tiempo del estudio. La farmacia del centro médico almacenará y proporcionará el fármaco del estudio. El fármaco del estudio, enalapril o placebo, se iniciará después de la primera fracción de la RT, a 2,5 mg por vía oral una vez al día y se aumentará a 10 mg/día en incrementos semanales según se tolere. La atención clínica de rutina durante el curso de la irradiación incluye una evaluación clínica semanal o más frecuente y signos vitales. Los análisis de sangre para la función renal y el potasio se realizarán dentro de los diez días posteriores al inicio del fármaco del estudio. No se realizarán visitas adicionales de pacientes solo para este estudio. Se realizarán análisis de sangre adicionales en la atención clínica habitual y también se registrarán. La atención de rutina, independiente de este estudio, incluye tomografía computarizada del tórax cada tres meses durante los primeros dos años de seguimiento. El fármaco del estudio se continuará de por vida.

Puntos finales por lesión

El criterio principal de valoración es la neumonitis por radiación sintomática de grado 2 o superior, según lo definido por los criterios establecidos, dentro de los primeros 4 meses de la irradiación. Se utilizará la versión 4.0 de los Criterios de Terminología Común de Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del NCI para clasificar la toxicidad pulmonar. CTCAE es un estándar mundial para informar eventos adversos de todas las modalidades en ensayos clínicos de cáncer. La neumonitis es una tos persistente y de nueva aparición que requiere agentes antitusivos y/o disnea con el esfuerzo que no se explica por otra enfermedad pulmonar. Puede durar de días a semanas. Los casos graves pueden evolucionar a insuficiencia respiratoria. Se recomienda encarecidamente el uso de tales síntomas informados por el paciente para los ensayos clínicos relacionados con el cáncer. Los cambios radiográficos de RP ocurren en más de la mitad de los sujetos sometidos a irradiación torácica terapéutica; La PR radiográfica será un criterio de valoración secundario. Las manifestaciones radiográficas clásicas de la RP son el aumento de la densidad pulmonar dentro del campo de radiación dentro de los primeros seis meses después de la radioterapia que no se explica por infección o cáncer. la neumonitis radiográfica será registrada por dos investigadores (Drs. Gore y Antonescu-Turcu, EG, AAT), usando la escala reportada por Guckenberger. Los investigadores esperan una tasa radiográfica de RP del 50%.

Los investigadores esperan que casi todos los sujetos supervivientes tengan fibrosis mediante tomografía computarizada a los 6 y 12 meses, y probarán esto como otro punto final importante. La fibrosis por radiación en el pulmón es evidente como cicatrización con pérdida de volumen y bronquiectasias dentro del campo de radiación seis meses o más después de la radioterapia, que no se explica por infección o cáncer. dos investigadores (EG, AAT) registrarán y cuantificarán la fibrosis radiográfica. La reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) se correlaciona con la fibrosis pulmonar por radiación. La DLCO se obtiene en todos los supervivientes a los 12 meses y se comparará con los valores iniciales como criterio de valoración secundario adicional. La aparición de RP de grado clínico 2 o superior, de RP radiográfico y fibrosis como variables dicotómicas, se comparará entre los sujetos que reciben enalapril y los que reciben placebo. Para RP, cualquier imagen que muestre RP asignará un sujeto al grupo RP. Para la fibrosis, se utilizará la última tomografía computarizada.

Los investigadores evaluarán la calidad de vida como criterio de valoración secundario. La evaluación funcional de la terapia del cáncer de pulmón (FACT-L versión 4) se utilizará para evaluar la calidad de vida (QoL). FACT-L contiene cuatro subescalas generales (bienestar físico, social/familiar, emocional y funcional) y una subescala específica para el cáncer de pulmón. La calidad de vida se evaluará antes del tratamiento y 12 meses después del tratamiento. Se recomienda encarecidamente el uso de datos informados por pacientes para ensayos clínicos relacionados con el cáncer.

Objetivo 2: Probar el mecanismo de mitigación por enalapril

Materias Son las mismas materias que en el objetivo 1.

Diseño experimental Los investigadores probarán los principales componentes del sistema renina-angiotensina; angiotensinógeno, actividad de renina plasmática y angiotensina II (ang II). Estos se medirán al inicio del estudio, tres semanas después del inicio de la irradiación y al finalizar la irradiación. Los investigadores probarán su implicación mecánica por su cambio con el uso de enalapril, en particular si el beneficio de enalapril se correlaciona con su efecto para reducir los niveles plasmáticos de ang II. Otros componentes del RAS, incluidos la angiotensina (1-7), la aldosterona, AcSDKP y la bradiquinina, no se evaluarán porque los estudios experimentales no han demostrado que sean relevantes para mitigar la lesión por radiación del tejido normal.

La elevación inicial de uno o más de estos componentes de RAS, en comparación con los niveles conocidos en la población normal, puede correlacionarse con el desarrollo de RP o fibrosis en el grupo de control con placebo. Esto puede permitir un uso mejor enfocado de los mitigadores en el futuro, solo en aquellos en riesgo.

Enalapril, mediante la inhibición de la ACE, reducirá el ang II plasmático y conducirá a una elevación de retroalimentación de PRA. Esto confirmará la adherencia a la terapia con medicamentos y también puede correlacionarse con su beneficio. La elevación de PRA en sujetos con enalapril, pero sin beneficio de mitigación, mostrará que es ineficaz, a pesar de su adecuada biodisponibilidad.

Objetivo 3: Confirmar que enalapril no afecta negativamente a los resultados del tratamiento del cáncer.

Materias Son las mismas materias que en el objetivo 1.

Diseño experimental Los investigadores compararán la recurrencia del cáncer y la supervivencia relacionada con el cáncer en sujetos que toman enalapril versus placebo. La recurrencia del cáncer se evaluará clínicamente, según lo confirme la tomografía computarizada o la histología. Se utilizarán los criterios RECIST. Las tasas de recurrencia y la supervivencia se evaluarán mediante análisis de seguridad intermedios durante el estudio y, finalmente, al finalizar. En el análisis estadístico, los investigadores tendrán en cuenta los efectos del muestreo intermedio para los análisis de seguridad y ajustarán las características del paciente y la enfermedad, así como los datos faltantes. Un beneficio de enalapril en PR puede mejorar la supervivencia del paciente. Un efecto adverso del enalapril sobre la supervivencia detendrá este estudio. Pero una cohorte de 162 veteranos no mostró diferencias en la supervivencia de los pacientes con inhibidores de la ECA en comparación con los que no los recibieron. Por lo tanto, los investigadores no esperan cambios adversos en las tasas de recurrencia o la supervivencia de los pacientes.

Resultados esperados, problemas potenciales e impacto a largo plazo

Los investigadores esperan que los sujetos que toman enalapril tengan significativamente menos RP y fibrosis clínica y radiográfica, en comparación con los que toman placebo. Los investigadores esperan que los sujetos con placebo que desarrollen RP o fibrosis puedan tener una elevación inicial de AGT y PRA en comparación con aquellos que no desarrollan RP o fibrosis, y que el beneficio de mitigación de enalapril se correlacionará con su efecto para aumentar la PRA y reducir los niveles plasmáticos de ang II. Los investigadores esperan que enalapril no aumente la mortalidad relacionada con el cáncer, e incluso puede mejorar la supervivencia general del paciente a través de la mitigación de la lesión pulmonar por radiación.