寛解期の慢性骨髄性白血病 (CML) の小児における Gh-Igf-1 軸の評価

CML は、9 番染色体と 22 番染色体上の遺伝子の相互転座から生じるフィラデルフィア染色体の存在によって定義される骨髄増殖性疾患です。

フィラデルフィア染色体上の BCR-ABL 遺伝子は、構成的なチロシンキナーゼ活性を持つ 210kd の融合 BCR-ABL タンパク質をもたらし、続いて STAT、RAS、JUN、MYC、およびホスファチジルイノシトール-3 キナーゼを含む細胞質および核のシグナル伝達経路を活性化します。 このような活性化の最終的な結果は、骨髄の増殖と分化、およびアポトーシスの抑制です。

子供は白血球数が多く、それ以外は成人とほぼ同じです。 現在の治療には、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) および同種幹細胞移植 (SCT) が含まれます。メシル酸イマチニブは、BCR-ABL1 のチロシンキナーゼ (TK) 活性と、c-kit および血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) を含むいくつかの関連する TK を阻害します。 ）。 チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 療法の開発は、CML の治療に革命をもたらしました。 イマチニブまたは第 2 世代の TKI (ダサチニブまたはニロチニブ) は、CML の小児および成人に対する標準的な最前線の治療法となり、Ph+ 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の治療の重要な要素でもあります。

TKI は経口投与され、疲労、高血圧、発疹、創傷治癒障害、骨髄抑制、下痢などの多くの副作用を引き起こします。 TKI の全体的な毒性は、従来の細胞傷害性化学療法よりも生命を脅かすものではありませんが、それでも一般的であり、用量を減らす必要がある場合があります。機能、胎児の発育、糖代謝、副腎機能。

成長障害は、CML の小児における長期イマチニブ治療の主な悪影響の 1 つです。 複数の症例報告で、子供のオニマチニブの成長遅延が示されています。メシル酸イマチニブは、BCR-ABL1 の TK 活性と、c-kit および血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) を含むいくつかの関連する TK を阻害します。 非ＢＣＲ－ＡＢＬ部位でのＴＫ活性の阻害が、増殖に対する悪影響の原因である可能性が高い。 成人におけるいくつかの研究は、c-kit、c-fms、および PDGF 受容体の阻害が骨代謝の調節をもたらすことを示唆しています。 他の報告では、成長障害のメカニズムとして、成長ホルモン (GH) 軸の乱れに焦点を当てています。 受容体および非受容体 TK は、GHRH-R、GH-R、および IGF-1R を含む GH-IGF-1 軸で複数のレベルで発現します。 これらのレベルのいずれかで、TKI による TK の阻害は、成長障害を引き起こす可能性があります。

イマニブ療法が長期間の治療で子供の低身長を引き起こす可能性があることを示すさまざまな研究が利用可能ですが、これが起こる正確なメカニズムはまだ明らかではありません. さらに、これらの子供の低身長に対しては、これまでのところ治療法が試みられていません。

したがって、この研究の目的は、これらの子供の GH-IGF1 軸を研究し、寛解期の GH 欠損子供に GH 療法を施すことです。