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健康な非肥満被験者における GLP-1 のナトリウム利尿効果

2015年12月11日 更新者：Maja Baretić、Clinical Hospital Centre Zagreb

健康な非肥満被験者における GLP-1 のナトリウム利尿効果とそれに続く経口ナトリウム負荷：無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー研究

脂肪および糖尿病患者は、糸球体の過剰濾過および腎臓におけるナトリウムの再吸収の増強を有し、体液貯留および高血圧をもたらす。 肥満マウス (db/db) は塩分貯留と腎内アンギオテンシン II の上昇があり、塩分貯留のメカニズムはヒトと同様であることが知られています。 2009 年に Hirata K らによって行われた実験的研究では、Biochemical and Biophysical Research Communications に掲載された、肥満の 2 型糖尿病 db/db マウスと非糖尿病 db/m マウスの両方に対して高血圧が人工的に誘発されました (急性ナトリウム負荷とアンギオテンシン II -注入)。 マウスの 2 つのグループは、exendin-4 またはビヒクルで 12 週間処理されました。 肥満の 2 型糖尿病 db/db マウスは、高い塩分感受性を示します。 エキセンジン-4は、高塩感受性の減衰に関連して、db/dbマウスおよびアンギオテンシンII注入マウスにおいて抗高血圧効果を示した。 この観察により、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) 類似体であるエキセンディン-4 が、塩処理の調節を含む島外効果を持つことが確認されました。 言及された観察よりも 10 年以上前に、GLP 1 受容体の存在が全身に確認され、腎臓にも確認されました。 2004 年、Gutzwiller は Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism で、15 人の健康な被験者と 16 人の肥満男性 (平均肥満度指数、36 kg/m2) を二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究で調べた研究を発表しました。 一晩絶食した後、高張食塩水を注入し、続いて GLP-1 を 3 時間注入しました。 GLP-1 の静脈内注入は、肥満男性のナトリウム排泄を促進し、H+ 分泌を減少させ、糸球体の過剰濾過を減少させました。 これらの発見は、近位尿細管での作用と潜在的な腎保護効果を示唆しています。 2 年後、同じ著者と同僚が新しい研究を Digestion に掲載しました。 新しい研究の一部で、彼は 8 人のボランティアを観察しました。 プロトコルには、GLP から等張生理食塩水 (プラセボ) への注入の効果と比較した静脈内塩負荷が含まれていました。 高張食塩水の静脈内注入によって誘発される細胞外容積の拡大は、GLP-1による尿中のナトリウムと水の排泄の増加によって部分的に補償されました。 彼は、容積の拡大は、腎灌流の増加、糸球体濾過の上昇、および濾過ナトリウム負荷に関連していると説明しました. GLP-1 は、腎臓のナトリウム排泄を 69% 増加させ、尿量を 86% 増加させることができることが観察されました。 上記のすべてを考慮すると、GLP-1 がナトリウム利尿作用を持つことは明らかですが、その正確なメカニズムと臨床的有用性は不明のままです。 GLP1 類似体と DPP4 (ジペプチジルペプチダーゼ 4) の阻害剤の両方が GLP1 レベルを上昇させ、体内で同様のナトリウム利尿効果が観察されても驚くことではありません。 ＧＬＰ１はＩＶ投与されるペプチドであるため。またはsc。 最終的に血圧に影響を与えない可能性を観察する長期研究がありますが、インクレチン作用を増強する GLP1 類似体と DPP4 阻害剤は、いくつかの降圧特性を示します。 2008 年に Mistry GC 氏らが行った研究で、Journal of Clinical Pharmacology に掲載されたシタグリプチンの降圧効果が観察されました。 降圧剤による安定した治療を受けている 19 人の患者で、研究者は 24 時間歩行血圧の小さいながらも統計的に有意な低下を発見しました。 血清GLP1を上昇させる治療中に血圧が低下する理由は、多くの決定的な手がかりはありません. 2009 年末、分析が American Journal of Hypertension に掲載され、少なくとも 6 年間エクセナチドで治療された 2,171 人の被験者を含む 6 つの試験の結果が示されました。 繰り返しになりますが、収縮期血圧の大幅な低下が確認されましたが、なぜそうなったのかは説明されていません. 最後に、Karolinska Institute Sweden の Sjöholm 教授は、内皮機能に対する GLP-1 の影響に関するレビューを Diabetes, obesity and metabosity で発表しました。 彼は再び利尿とナトリウム利尿の改善による血圧低下に言及しましたが、GLP-1 受容体依存性経路による内皮機能障害の改善という新しい要素も追加しました。 多くの推測がありますが、GLP-1 自体、GLP1 類似体と DPP4 阻害剤の両方の正確な降圧効果と水分恒常性はまだ不明です。 最後に、2011 年の最近の総説 (田中ら) は、GLP1 のナトリウム利尿効果に関する言及された憶測を確認しています。 それらは、浮腫を特徴とする塩分感受性高血圧症の治療に使用できます。 アイデアは、健康な非肥満者のプラセボと比較して、利尿/ナトリウム利尿に対するGLP1の効果を調査し、血清中のGLP-1、BNP（脳ナトリウム利尿ペプチド）およびADH（抗利尿ホルモン）レベルとナトリウム利尿を比較することです.

調査の概要

状態

状態

現在の募集状況やアクセス拡大状況を示します。
完了

条件

条件

研究されている疾患、障害、症候群、病気、またはけが。 ClinicalTrials.gov では、条件には、寿命、生活の質、健康上のリスクなど、他の健康関連の問題も含まれる場合があります。

介入・治療

介入・治療

臨床研究の焦点となるプロセスまたはアクション。介入には、医薬品、医療機器、処置、ワクチン、および治験中またはすでに利用可能なその他の製品が含まれます。介入には、教育や食事や運動の変更などの非侵襲的アプローチも含まれます。

詳細な説明

これはクロスオーバー研究です。 合計 15 人の参加者が無作為化されます (または、パワーテストによって後で決定される他の数)。 研究期間は9日間で、研究開始前の3回の訪問とスクリーニング訪問が含まれます。

スクリーニング (-1 日目) スクリーニングで来院 1 に近づく前に、包含基準が満たされている。 参加者は、翌日絶食し、24時間尿サンプルを採取するように指示されています。

訪問 1 (1 日目) 参加者は、書面によるインフォームド コンセントを与えることにより、自発的に参加することに同意します。 ベースライン研究の評価は空腹時に行われます：血球数と分画、血液化学（肝臓酵素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、塩化物、血清不飽和、尿素とクレアチニン、コレステロール、トリグリセリド、HDLとLDLを含む脂質パネル）コレステロール、凝固、尿酸、グルコースおよびインスリン、レニン活性、アルドステロン、GLP1 レベル、T4 TSH 甲状腺刺激ホルモン、ADH、BNP) 24 時間の採尿では、ナトリウム、塩化物およびカルシウムの排泄、浸透圧、クレアチニンが測定され、糸球体濾過はクレアチニンクリアランスによって評価され、顕微鏡による尿分析が行われ、心電図、腎臓超音波検査と24時間血圧モニターが行われます. ＨＯＭＡ２（ホメオスタシスモデル評価）指数が計算され、生体電気インピーダンス分析によって全身水分率が決定される。 研究におけるレニン活性とアルドステロンのすべてのサンプルは、少なくとも 3 時間水平姿勢で採取されます。 参加者は、耐糖能試験に関して無作為に割り付けられます。 最初のグループは、空腹時グルコースが 4,5 ～5,7 mmol/L で、​​2 時間の OGTT のグループです (使用される OGTT 流体中のナトリウムの量は、0.2 中のナトリウム 0.4 mg と塩化物 0.3 mg です)。 L の水) 7.8 mmol/l 未満のグルコースレベル。 もう一方のグループは、空腹時血糖値が 5.7 ～ 7 mmol/l、および/または 2 時間 OGTT 血糖値が 7.8 mmol/l ～ 11.1 mmol/L の群です (静脈サンプル)。 患者は、翌日また絶食して来るように指示されます。

訪問 2 (2 日目) は、次の研究評価です: 24 時間血圧モニターが削除されます。 NaCl (クロアチアにおける塩の平均 1 日摂取量)。 スープは30分で完食。 ボランティアはその後、次の 1 時間に 1/2 L の水を飲むように指示されます。 高張食塩水のフォーム iv 注入のプラセボは、0.06 ml/kg/in の速度で与えられ、経口ナトリウム負荷の開始から 3 時間注入されます。 （経口ナトリウム負荷から）6時間の間、尿が収集されます。 最後に、3 時間後と 6 時間後に、グルコース、インスリン、ナトリウム、カリウム、血清浸透圧、血清クレアチニン、レニン活性、アルドステロン、BNP、ADH、および GLP1 レベルの血液サンプルが採取されます。 3時間後に尿中のナトリウム、塩化物、カルシウムの排泄、浸透圧、クレアチニンを測定します。 患者は、7 日間の絶食後に再び来るように指示されます。

訪問 3 (9 日目) 一晩断食した後、前日と同じ量の標準化された食事 (スープ) の形で再び経口ナトリウム負荷が与えられ、30 分後に再び消費されます。その後、彼らは飲みます 1前日と同様に次の 1 時間に /2 L の水。 500 ml の 0.9% 生理食塩水に溶解した合成 GLP-1 (1.5 pmol/kg/分) を、経口ナトリウム負荷の開始から 3 時間注入します。 (経口ナトリウム負荷から) 6 時間の間に尿が採取され、3 時間後と 6 時間後に血液サンプルが採取され、6 時間後の尿採取と同様に、Visit 2 と同じ分析が行われます。

研究の種類

研究の種類

臨床研究の性質について説明します。研究の種類には、介入研究 (臨床試験とも呼ばれます)、観察研究 (患者登録を含む)、および拡張アクセスが含まれます。
介入

入学 (実際)

入学

臨床試験の参加者数。 「予想される」登録は、研究者が研究に必要とする参加者の目標数です。
15

段階

段階

米国食品医薬品局 (FDA) によって開発された定義に基づく、医薬品または生物学的製品を研究する臨床試験の段階。フェーズは、研究の目的、参加者の数、およびその他の特性に基づいています。初期フェーズ 1 (以前はフェーズ 0 としてリストされていた)、フェーズ 1、フェーズ 2、フェーズ 3、およびフェーズ 4 の 5 つのフェーズがあります。該当なしは、デバイスまたは行動介入の治験を含む、FDA が定義したフェーズのない治験を説明するために使用されます。
  • 初期フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • クロアチア
      • Zagreb、クロアチア、10000
        • University Hospital Centre Zagreb
      • Zagreb、クロアチア、10 000
        • University Hospital Centre

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

適格基準

臨床研究への参加を希望する人々が満たさなければならない重要な要件、または彼らが持つべき特徴。適格基準は、包含基準 (人が研究に参加するために必要な基準) と除外基準 (人が研究に参加するのを妨げる基準) の両方で構成されます。適格基準のタイプには、研究が健康なボランティアを受け入れるかどうか、年齢または年齢グループの要件があるかどうか、または性別によって制限されるかどうかが含まれます。

就学可能な年齢

14年～66年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

包含基準:

  • -参加者は、インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上70歳以下である

  • 参加者は、以下の質問に対する「はい」の回答が少なくとも 1 つあることで示される、妊娠の可能性が低い男性または女性です。

    • 患者は不妊手術を受けた女性です
    • -患者は閉経後の女性で、45歳以上で、最後の月経から2年以上経過しています
    • -患者は無菌の閉経前の女性であり、異性愛行為を控えるか、適切な避妊方法を使用することに同意します（注：許容される避妊方法は次のとおりです：ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具（IUD）、殺精子剤を含む横隔膜、避妊スポンジ、コンドーム、または精管切除)
  • BMIが185以上25以下

  • 以下によって決定される健康：

    • 完全な病歴、身体検査および
    • 標準的な 12 誘導心電図
    • 血算、血液生化学、顕微鏡による尿検査
    • 腎臓 USG
  • 参加者は、研究手順、および研究に伴うリスクを理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、自発的に参加することに同意します。

除外基準： •高血圧、糖尿病（ADAガイドライン）、腎臓病の病歴

-参加者は、Cockcroft-Gault式および24クレアチニンによって計算された90未満の糸球体濾過として定義される腎機能障害を持っています。また、尿中タンパク質排泄> 200 mg /日または継続的な活動性尿沈渣

  • -心筋梗塞、脳血管障害または一過性脳虚血発作の病歴
  • -過去5年以内の悪性腫瘍の病歴
  • 現在の発熱状態
  • 参加者は妊娠中または授乳中の女性です
  • -インフォームドコンセントを与えない、またはプロトコルを遵守しない
  • -参加者は、過去3か月以内に治験薬による治療を受けているか、別の方法で別の臨床試験に参加しています

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：基礎科学
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：独身

武器と介入

参加者グループ / アーム

参加者グループ / アーム

臨床試験のプロトコルに従って、特定の介入/治療を受ける、または介入を受けない、臨床試験の参加者のグループまたはサブグループ。
介入・治療

介入・治療

臨床研究の焦点となるプロセスまたはアクション。介入には、医薬品、医療機器、処置、ワクチン、および治験中またはすでに利用可能なその他の製品が含まれます。介入には、教育や食事や運動の変更などの非侵襲的アプローチも含まれます。
アクティブコンパレータ：生理食塩水注入
生理食塩水の注入
他の：500mlの0.9%生理食塩水
生理食塩水の注入
アクティブコンパレータ：GLP1による生理食塩水注入
GLP1を含む生理食塩水の注入
薬：合成 GLP-1 (1.5 pmol/kg/min) を 500 ml の 0.9% 生理食塩水に溶解
合成 GLP-1 (1.5 pmol/kg/分) 生理食塩水の注入

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

主要な結果の測定

臨床研究のプロトコルにおいて、介入/治療の効果を評価するために最も重要な、計画された結果の尺度。ほとんどの臨床研究には 1 つの主要な結果の測定値がありますが、複数の測定値を持つものもあります。
結果測定
時間枠
GLP1注入後のナトリウム利尿（尿サンプル中のナトリウムレベル）に対するプラスの効果の証拠
時間枠：注入後 10 分以内に合成 GLP-1 (1.5 pmol/kg/min) を 500 ml の 0.9% 生理食塩水に溶解
注入後 10 分以内に合成 GLP-1 (1.5 pmol/kg/min) を 500 ml の 0.9% 生理食塩水に溶解

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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研究を開始し、研究に対する権限と管理権を持つ組織または個人。
Clinical Hospital Centre Zagreb

協力者

協力者

臨床研究を支援する治験依頼者以外の機関。このサポートには、資金調達、設計、実装、データ分析、またはレポートに関連する活動が含まれる場合があります。
Merck Sharp & Dohme LLC

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

研究開始

最初の参加者が臨床試験に登録された実際の日付。 「予想される」研究開始日は、研究者が研究開始日になると考える日付です。
2014年4月1日

一次修了 (実際)

一次修了

臨床研究の最後の参加者が検査された、または主要な結果測定のための最終データを収集するための介入を受けた日付。治験がプロトコルに従って終了したか終了したかは、この日付には影響しません。完了日が異なる複数の主要評価項目を含む臨床研究の場合、この用語は、すべての主要評価項目のデータ収集が完了した日付を指します。 「予想される」一次完了日は、研究者がその研究の一次完了日になると考える日付です。
2015年10月1日

研究の完了 (実際)

研究の完了

臨床研究の最後の参加者が検査された、または介入/治療を受けて、主要な結果の尺度、副次的な結果の尺度、および有害事象の最終データを収集した日付 (つまり、最後の参加者の最後の訪問)。 「予想される」研究完了日は、研究者が研究完了日になると考える日付です。
2015年10月1日

試験登録日

最初に提出

最初に提出

治験依頼者または治験責任医師が初めて治験記録を ClinicalTrials.gov に提出した日付。通常、最初の提出日と ClinicalTrials.gov での記録の利用可能日 (最初の投稿日) の間には数日の遅延があります。
2014年4月29日

QC基準を満たした最初の提出物

QC基準を満たした最初の提出物

研究スポンサーまたは治験責任医師が、国立医学図書館 (NLM) の品質管理 (QC) 審査基準と一致する研究記録を最初に提出した日付。治験依頼者または研究者は、NLM の QC 審査基準が満たされるまでに、研究記録を 1 回または複数回修正して提出する必要がある場合があります。研究記録がNLM QC審査基準と一致していることを確認するのは、治験依頼者または治験責任医師の責任です。
2014年5月1日

最初の投稿 (見積もり)

最初の投稿

国立医学図書館 (NLM) の品質管理 (QC) レビューが終了した後、ClinicalTrials.gov で研究記録が最初に利用可能になった日付。通常、治験依頼者または治験責任医師が治験記録を提出した日と最初に投稿された日との間には数日の遅延があります。
2014年5月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

投稿された最後の更新

ClinicalTrials.gov で、研究記録が変更された最新の日付。研究のスポンサーまたは治験責任医師によって変更が ClinicalTrials.gov に提出されたとき (最終更新が提出された日) と最終更新が投稿された日との間に遅延が生じる場合があります。
2015年12月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

治験依頼者または治験責任医師が、国立医学図書館（NLM）の品質管理（QC）審査基準と一致する治験記録の変更を提出した最新の日付。研究記録がNLM QC審査基準と一致していることを確認するのは、治験依頼者または治験責任医師の責任です。
2015年12月11日

最終確認日

最終確認日

治験依頼者または治験責任医師が、ClinicalTrials.gov で臨床治験に関する情報が正確かつ最新であることを確認した最新の日付。募集ステータスが募集中の研究の場合。まだ募集していません。過去 2 年以内に募集が確認されていない場合、研究の募集状況は不明として表示されます。
2015年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

その他の研究ID番号

その他の研究ID番号

NCT 番号以外の識別子または ID 番号で、治験依頼者、資金提供者、その他によって臨床治験に割り当てられたもの。これらの番号には、他の治験登録機関や国立衛生研究所の助成金番号からの一意の識別子が含まれる場合があります。
  • UHCZagreb

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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