健康な非肥満被験者における GLP-1 のナトリウム利尿効果

脂肪および糖尿病患者は、糸球体の過剰濾過および腎臓におけるナトリウムの再吸収の増強を有し、体液貯留および高血圧をもたらす。 肥満マウス (db/db) は塩分貯留と腎内アンギオテンシン II の上昇があり、塩分貯留のメカニズムはヒトと同様であることが知られています。 2009 年に Hirata K らによって行われた実験的研究では、Biochemical and Biophysical Research Communications に掲載された、肥満の 2 型糖尿病 db/db マウスと非糖尿病 db/m マウスの両方に対して高血圧が人工的に誘発されました (急性ナトリウム負荷とアンギオテンシン II -注入)。 マウスの 2 つのグループは、exendin-4 またはビヒクルで 12 週間処理されました。 肥満の 2 型糖尿病 db/db マウスは、高い塩分感受性を示します。 エキセンジン-4は、高塩感受性の減衰に関連して、db/dbマウスおよびアンギオテンシンII注入マウスにおいて抗高血圧効果を示した。 この観察により、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1) 類似体であるエキセンディン-4 が、塩処理の調節を含む島外効果を持つことが確認されました。 言及された観察よりも 10 年以上前に、GLP 1 受容体の存在が全身に確認され、腎臓にも確認されました。 2004 年、Gutzwiller は Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism で、15 人の健康な被験者と 16 人の肥満男性 (平均肥満度指数、36 kg/m2) を二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究で調べた研究を発表しました。 一晩絶食した後、高張食塩水を注入し、続いて GLP-1 を 3 時間注入しました。 GLP-1 の静脈内注入は、肥満男性のナトリウム排泄を促進し、H+ 分泌を減少させ、糸球体の過剰濾過を減少させました。 これらの発見は、近位尿細管での作用と潜在的な腎保護効果を示唆しています。 2 年後、同じ著者と同僚が新しい研究を Digestion に掲載しました。 新しい研究の一部で、彼は 8 人のボランティアを観察しました。 プロトコルには、GLP から等張生理食塩水 (プラセボ) への注入の効果と比較した静脈内塩負荷が含まれていました。 高張食塩水の静脈内注入によって誘発される細胞外容積の拡大は、GLP-1による尿中のナトリウムと水の排泄の増加によって部分的に補償されました。 彼は、容積の拡大は、腎灌流の増加、糸球体濾過の上昇、および濾過ナトリウム負荷に関連していると説明しました. GLP-1 は、腎臓のナトリウム排泄を 69% 増加させ、尿量を 86% 増加させることができることが観察されました。 上記のすべてを考慮すると、GLP-1 がナトリウム利尿作用を持つことは明らかですが、その正確なメカニズムと臨床的有用性は不明のままです。 GLP1 類似体と DPP4 (ジペプチジルペプチダーゼ 4) の阻害剤の両方が GLP1 レベルを上昇させ、体内で同様のナトリウム利尿効果が観察されても驚くことではありません。 ＧＬＰ１はＩＶ投与されるペプチドであるため。またはsc。 最終的に血圧に影響を与えない可能性を観察する長期研究がありますが、インクレチン作用を増強する GLP1 類似体と DPP4 阻害剤は、いくつかの降圧特性を示します。 2008 年に Mistry GC 氏らが行った研究で、Journal of Clinical Pharmacology に掲載されたシタグリプチンの降圧効果が観察されました。 降圧剤による安定した治療を受けている 19 人の患者で、研究者は 24 時間歩行血圧の小さいながらも統計的に有意な低下を発見しました。 血清GLP1を上昇させる治療中に血圧が低下する理由は、多くの決定的な手がかりはありません. 2009 年末、分析が American Journal of Hypertension に掲載され、少なくとも 6 年間エクセナチドで治療された 2,171 人の被験者を含む 6 つの試験の結果が示されました。 繰り返しになりますが、収縮期血圧の大幅な低下が確認されましたが、なぜそうなったのかは説明されていません. 最後に、Karolinska Institute Sweden の Sjöholm 教授は、内皮機能に対する GLP-1 の影響に関するレビューを Diabetes, obesity and metabosity で発表しました。 彼は再び利尿とナトリウム利尿の改善による血圧低下に言及しましたが、GLP-1 受容体依存性経路による内皮機能障害の改善という新しい要素も追加しました。 多くの推測がありますが、GLP-1 自体、GLP1 類似体と DPP4 阻害剤の両方の正確な降圧効果と水分恒常性はまだ不明です。 最後に、2011 年の最近の総説 (田中ら) は、GLP1 のナトリウム利尿効果に関する言及された憶測を確認しています。 それらは、浮腫を特徴とする塩分感受性高血圧症の治療に使用できます。 アイデアは、健康な非肥満者のプラセボと比較して、利尿/ナトリウム利尿に対するGLP1の効果を調査し、血清中のGLP-1、BNP（脳ナトリウム利尿ペプチド）およびADH（抗利尿ホルモン）レベルとナトリウム利尿を比較することです.