小児に関連するがんと難聴 (OTOPLAT)

• プラチナ誘導体とその毒性 シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンは、多くの種類のがんの治療に使用される主要な細胞毒性物質です。 それらは DNA 付加物を形成することによって細胞毒性作用を発揮します。 しかし、それらの構造上の違いにより、異なる薬物動態学的および薬力学的特性、特に異なる毒性プロファイルがもたらされます。 シスプラチンは、すべての年齢で腎毒性のリスク、若年成人では四肢の末梢神経障害、子供では聴器毒性のリスクを誘発します。 カルボプラチンは本質的に血液毒性があり、時には耳毒性がありますが（特に高用量で）、オキサリプラチンは本質的に神経毒性があります。 聴器毒性は、純音聴力検査によって測定され、グレード 0 からグレード 4 までのスコアが付けられます。グレード 3 および 4 は、重度の聴器毒性に対応します。現在まで (Brock et al., 1991) (Peters et al., 2000)。 聴器毒性は、小児におけるプラチナ誘導体の累積投与量を制限します。 シスプラチンは、小児腫瘍学 (骨肉腫、高リスク神経芽腫、悪性胚細胞腫瘍、肝芽腫、髄芽腫、その他の脳腫瘍) における主要な薬剤であり続けています。 シスプラチンの聴器毒性はかなり頻繁に発生し、非常に深刻な場合があります (グレード 1 以上の聴器毒性の 50% 以上、グレード 3 または 4 の聴器毒性の 15%) (Bertolini et al., 2004)。 多くの胚性腫瘍（神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫）の治療の重要な成分であるカルボプラチンは、聴器毒性の原因となる頻度は低いですが（グレード 1 以上の聴器毒性の 1 ～ 5%）、それにもかかわらず、重篤な聴器毒性を引き起こすことがあります（グレード 4) (Jehanne et al., 2009)。 聴器毒性も現れ、治療後数年間悪化する可能性があります (カルボプラチンの聴器毒性が発見されるまでの期間の中央値: 3.7 年)。 、2009）。 これらの聴器毒性現象は、子供の社会的発達と学校教育に非常に有害な結果をもたらす可能性があります. オキサリプラチンは、現在この分子で治療されている子供がほとんどいないため、この研究から除外されます。これは一般的に耳毒性はありません.
• プラチナ誘導体の解毒 グルタチオン (GSH) 抱合経路は、プラチナ誘導体の解毒に関与しており、DNA 付加体の形成を阻害することによって細胞毒性を低下させます。 GSH への抱合は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ (GST) によって保証されます。これは、第 II 相代謝に関与する酵素の多遺伝子ファミリーを構成し、求電子分子をグルタチオンに抱合することによって不活性化し、それによってそれらの除去を促進します。 GSTP1 は特にプラチナ誘導体の結合に関与しています。 グルタチオン抱合体の除去には、膜輸送体が関与します。 これらのコンジュゲートは、標的腫瘍細胞から排出された後、排出膜トランスポーター、特に MRP2 によって本質的に尿中に排出されます (Sun et al., 2009)。 他の 2 つの酵素、チオプリン S-メチルトランスフェラーゼ (TPMT) とカテコール O-メチルトランスフェラーゼは、それらの活性が低下すると、シスプラチンの毒性の増加と関連することが報告されています (Ross et al., 2009)。
• プラチナ誘導体の毒性の素因となる、または毒性から保護する遺伝的要因 これは、酵素活性の喪失の原因となる欠失を受ける可能性がある GSTM1 および GSTT1 アイソザイム、および GSTM3*B 対立遺伝子がシスプラチンによる酵素活性の誘導に関連している GSTM3 の場合です (Peters et al., 2000）。 エクソン 5 の位置 +313 にある GSTP1 イソ酵素の基質結合ドメインに位置する A/G 多型 (A313G) は、バリンによるイソロイシンの置換 (Ile105Val) を誘導します。 この多型は比較的頻繁に見られます (白人集団のホモ接合変異体の約 10%)。 これは酵素の活性に影響を与え、プラチナベースの化学療法を受けている患者の生存率の向上と関連しています (Goekkurt et al., 2006; Stoehlmacher et al., 2002; Sun et al., 2009)。 この多型は、プラチナ ベースの治療の毒性に影響を与えることも示されています。 たとえば、ある研究では、オキサリプラチンの神経毒性は、GSTP1 105Val アレルのホモ接合体またはヘテロ接合体の被験者よりも、GSTP1 105Ile アレルのホモ接合体の被験者でより頻繁に発生することが示されました (オッズ比 = 5.75)。 （ルコントら、2006）。 突然変異対立遺伝子のこの保護効果は、若い男性の精巣癌におけるドセタキセル末梢神経障害 (オッズ比 = 6.11) およびシスプラチン聴覚毒性についても実証されています (Mir et al., 2009; Oldenburg et al., 2007)。

小児で実施された研究では、GSTM1 および GSTT1 多型 (少なくとも 1 つのヌル遺伝子型の存在) と、髄芽腫の治療に関連するグレード 3 以上の毒性の発生との関連が示されました。 しかし、この研究は子供の小さなサンプル (42 人の子供、うち 19 人が重度の聴器毒性を経験した) に基づいており、非常に異なる治療を受けている患者で構成されているため、プラチナ誘導体に特に関連する毒性の割合を決定することはできませんでした。脳照射。 さらに、この GST 多型と毒性との関連性は、分析が特にグレード 3 以上の聴器毒性に限定された場合には観察されませんでした。 最後に、GSTP1 Ile105Val 多型の役割は、子供では評価されていません (Barahmani et al., 2009)。 私たちの知る限り、GST多型が子供のシスプラチン聴器毒性に与える潜在的な影響を具体的に評価した研究は1つだけです。 この研究では、GSTM3*B バリアントの保護効果が示されましたが、神経毒性について成人で実証されたように、聴器毒性に関して GSTP1 105Val アレルの保護効果は観察されませんでした。 しかし、これらの所見は小さなサンプルサイズ (耳毒性のある患者 20 人に対して聴器毒性のない患者 19 人) に基づいており、これらの患者が経験した耳毒性はグレード 2 (患者 8 人) またはグレード 3 (患者 12 人) であり、グレード 4 の聴器毒性の症例はありませんでした (Petersら、2000）。 したがって、この研究の結果は、より重度の聴器毒性のある患者を含む、より多くの患者、症例、および対照を含む研究によって確認する必要があります。 ロスらは、薬物代謝酵素を研究し、子供のシスプラチン聴覚毒性と TPMT (rs12201199、p = 0.00022、OR = 17.0) および COMT (rs9332377、p = 0.00018、OR = 5.5) の遺伝的変異体との間に非常に有意な関連性を示しました。 ただし、プラチナ誘導体の解毒におけるこれらの酵素の役割は以前に報告されていないため、これらの結果は、特に年齢のマッチング、重度の耳毒性のグループからのグレード2の耳毒性の症例の除外を伴う他の研究によって確認する必要があります。 、およびより多くの対照患者 (Ross et al., 2009)。 最後に、子供のカルボプラチン聴器毒性に関与する遺伝的要因を調査した研究はありません。 膜トランスポーターに関するある研究では、MRP2 (-24C>T) トランスポーター遺伝子のプロモーター領域に位置する一般的な多型が、プラチナベースの化学療法に対するより良い反応と関連していることが示されました (対立遺伝子頻度: 白人の 18%) (Cascorbi, 2006) ; Sun et al., 2009)。 この遺伝子に影響を与える多型がこれらの治療の毒性も調節できるかどうかを判断することは興味深いでしょう. 流入トランスポーター OCT2 をコードする遺伝子の多型 (c.808G>T; p.270Ala>Ser) は、in vivo および in vitro マウスで、シスプラチンの腎毒性および聴器毒性に関連する保護効果と関連していることが示されている ( Ciarimboli et al.; Filipski et al., 2009)、しかし、この多型がプラチナの聴器毒性に及ぼす潜在的な影響は、ヒトでは証明されていません。 したがって、私たちの研究の文脈でこの多型の潜在的な影響を研究することは非常に興味深いようです.

要約すると、これらの研究はすべて、一部の子供がプラチナ誘導体、特にシスプラチンとカルボプラチンの有害な聴器毒性を経験する素因に遺伝的要因が関与しているという仮説を明確に裏付けています。 これらの研究はまた、この聴器毒性の発症に関連する可能性が高い、優れた候補遺伝子変異体の存在を示唆しています。 ただし、これらの研究のほとんどの結果は再現されていないか、議論の余地があるままであり、Otoplat研究のように、より大きなサンプルサイズと治療に関してより均一な患者グループに基づく確認研究の必要性を示しています.