Glucose Response, Excursions and Treatment (GREAT) 研究 (GREAT)

インスリン治療を受けた 2 型糖尿病では、内因性インスリン レベルと、グルコース変動および低血糖リスクの両方との関係は不明です。 内因性インスリン レベルと低血糖リスクとの関連性は、英国の低血糖研究で報告されており、内因性インスリン レベルが低い人は、食後の血糖値の上昇 (血糖値の変動性、したがって低血糖症のリスクの尺度) が増加しています。 しかし、別の大規模な横断的研究では、内因性インスリンレベルとアンケートで評価された低血糖リスクとの間に相関関係はありませんでした.

2型糖尿病患者の併用療法に対する治療反応を予測するための潜在的なバイオマーカーとしてのC-ペプチド

2 型糖尿病患者では、他の血糖降下療法をインスリンと組み合わせることができます。この状態での併用療法は、インスリン単独よりも優れた血糖コントロールを達成できる可能性があるためです。 対照的に、非インスリン療法は通常、1 型糖尿病では効果がありません。これは、おそらく内因性インスリン分泌の違いによるものと思われます。 2 型糖尿病におけるインスリンとの併用療法が認可されている、一般的に使用されているグルコース低下治療には、ジペプチド ペプチダーゼ 4 (DPPIV) 阻害剤があります。 それらには、ベータ細胞のインスリン分泌の増強やグルカゴンの抑制など、複数の作用機序があります。 治療反応に対するこれらのメカニズムの相対的な重要性は不明です。

研究者グループによる最近の研究では、内因性インスリン分泌の維持が、GLP-1受容体アゴニストと呼ばれる関連クラスのブドウ糖低下療法のブドウ糖低下効果にとって重要であり、重度の内因性インスリン欠乏症の患者ではほとんど反応が見られないことが確認されました. 研究者らは、内因性インスリン分泌の増強が DPPIV 阻害剤によるグルコース低下の主要なメカニズムである可能性があるため、2 型糖尿病で残存インスリン分泌が非常に低い人は、これらの薬剤によるグルコースの変化がほとんどないという仮説を立てています。 これらの薬剤の薬力学 (45 分以内に発生する標的酵素の 90% を超える阻害 (ビルダグリプチンの場合)、および 1 時間以内に見られる顕著なグルコース低下効果) により、グルコースに対する残留ベータ細胞機能の影響を評価することにより、この考えを探求することができます。 -DPP IV阻害剤の1回限りの投与による効果の低下。

仮説: 研究者は、2型糖尿病の臨床的特徴を有するが、内因性インスリン分泌の重度の喪失を有する患者は、血糖変動性が著しく増加し(したがって低血糖リスク)、インスリン以外のグルコース低下治療に対する反応が低下するという仮説を立てています。同様の臨床的特徴を有するが、内因性インスリンを保持している患者。

標的：

個々の残存ベータ細胞機能が、インスリン治療を受けた 2 型糖尿病患者のグルコース変動、低血糖、および DPP-IV 療法への反応に影響を与えるかどうかを判断する

リサーチクエスチョン:

インスリン治療を受けた 2 型糖尿病の参加者:

1. 個々の残留内因性インスリン分泌は、グルコースの変動性と低血糖リスクに影響しますか?
2. 個々の残留内因性インスリン分泌は、DPPIV 阻害剤療法に対する血糖反応に影響しますか?

研究デザイン (概要):

治験責任医師は、2 型糖尿病の臨床診断を受け、現在インスリン療法を受けており、内因性インスリン分泌が維持されているか非常に低いことが知られている参加者を募集します。 重度の内因性インスリン欠乏症の有無にかかわらず参加者は、臨床的特徴に一致します。 グルコース変動性、低血糖リスク、および標準的なグルコース低下治療の単回投与に対する反応を評価し、グループ間で比較します。 これには、2 週間にわたって 3 回の研究訪問が必要です (1 回は非絶食、2 回は絶食)。

研究の治療面への反応については、DPPIV阻害剤ビルダグリプチンの1回限りの用量の有無にかかわらず、混合食事に対するグルコース反応を評価し、これらのテストをランダムな順序で実行します。

参加者と募集: 調査員は 54 人の参加者を募集します。 潜在的な参加者は、内因性インスリンの状態（血中または尿中のCペプチド）が以前に評価されている既存の研究コホートまたはルーチンの臨床診療から特定されます。 将来の接触に同意した既存のコホートから患者が特定された場合、そのデータベース管理者から研究に関する一般的な情報を提供する手紙が送られます。 詳細情報に関心のある方の連絡先の詳細は、採用プロセスを継続するために調査チームに渡されます。 潜在的な参加者が臨床診療で特定された場合、臨床医から研究に関する一般的な情報が提供され、興味があれば、許可を得て、連絡先の詳細が研究チームのメンバーに渡され、さらに連絡が取れるようになります。 研究チームは、採用プロセスを担当します。

重度のインスリン欠乏症であると特定された参加者 (n=27) は、インスリン分泌を保持している参加者 (n=27) と照合されます (性別、HbA1c)。

いずれか (ベースライン、研究施設、または参加者の家) を訪問します。参加者は非絶食で参加します。 書面によるインフォームド コンセントに続いて、ベースライン測定 (C-ペプチド、グルコース、HbA1c、クレアチニン、肝機能を含む) のために血液サンプル (合計で約 30ml) を採取し、血清と血漿を保存します。 尿サンプルを採取して保存し、閉経前の女性に妊娠検査を提供します。 ベースラインデータには、身長、体重、年齢、糖尿病の期間、診断年齢と民族性、および治療計画の確認が含まれます。 参加者は、標準的な低血糖アンケート（変更されたクラーク/エジンバラ低血糖アンケート、ゴールドの質問を組み込んだ）に記入します。 血糖値を自己監視する参加者の能力が確認されます（必要に応じてさらに教育が提供されます）。 参加者は、CGM システムの使用方法、および血糖値の自己モニタリングの要件について説明を受けます。 継続的なグルコース モニターを装着している間、参加者は自分の血糖値を 1 日に 4 回テストし (その後のキャリブレーション目的で)、提供されたデータ収集シートに記録するよう求められます。 また、モニタリング期間中の食事、運動、または症状の詳細を記録するよう求められます。 自動装置は、4〜6日間の連続グルコースモニタリング用にセットアップされます。

訪問 2 (訪問 1 の 4 ～ 6 日後、研究施設) 参加者は、前夜の真夜中から朝のインスリンを抜き、何も (水を除いて) 摂取していない状態で、朝の訪問に参加するよう求められます。 体調が悪い場合、または低血糖の治療が必要な場合は、訪問を延期します。 最小限の不快感で複数の血液サンプルを採取できるように、小さなカニューレが挿入されます。 グルコース、c-ペプチド、グルカゴン、および保存された血清/血漿について、空腹時血液検査 (約 15ml) が行われます。 参加者は、DPPIV 阻害剤 (ビルダグリプチン 50mg) 錠剤の有無にかかわらず、250ml の食事代替飲料 (Fortisip) を摂取する直前に、通常の朝のインスリンを 10% 減らして服用するよう求められます。 グルコース、c-ペプチド、グルカゴン、および保存された血清/血漿の血液は、飲み物を飲み終えてから 30、60、90、120、150、および 180 分後に採取されます (各時点での血液量は約 15 ml)。 180 分後に尿サンプルを採取して保存し、その後 CGM デバイスを取り外して取り外します。 参加者のベッドサイドの血糖値が測定され、必要に応じてインスリン調整に関する研究臨床医からのアドバイスとともに軽い昼食が提供されます。

訪問 3 (訪問 2 の 4 ～ 14 日後、研究施設) これは、参加者が代替治療 (DPPIV 阻害剤または治療なし) を受けた場合の訪問 2 と同じです。 参加者は、訪問2と3の間で同じ血糖降下療法を維持し、訪問2と同じ時間に研究部門に出席し、訪問3の前に夕方のインスリンを同時に服用し、訪問前と同じ量を服用するよう求められます。 2.

無作為化 すべての参加者は、標準的なDPPIV阻害剤の有無にかかわらず、混合食事テストを受ける必要があります。 訪問 2 および 3 での混合食事検査の順序は、CRF 統計学者が監督する無作為化表 (StatsDirect) を使用して決定されます。 ランダム化は、理論的な順序バイアス効果を最小限に抑えるために含まれています (例: 研究を通じて血糖値が改善するか、参加者のドロップアウトが 3 回目の来院に影響を与えます)。

参加者と臨床研究スタッフはこれについて盲目にされることはありませんが、統計学者は分析目的でグループの無作為化の割り当てについて盲目にされます。

糖尿病に関連するすべての薬は変更されずに継続されます。 参加者は、研究期間中、糖尿病治療を変更しないよう求められます。 研究チームは、参加者が研究に参加している間、糖尿病の薬を管理します。 一般開業医 (GP) または糖尿病二次ケア チームは、標準的な臨床診療に沿って、糖尿病ケアの他の側面を管理します。

データの収集と記録 すべての参加者には、一意の研究識別子 (ID) が割り当てられます。 収集されたすべてのデータは、この ID 番号で記録および保存されます。 データは、最初に研究固有のデータ収集フォーム (DCF) に記録されます。その後、データは研究固有のデータベースに記録されます。 ハードコピーは、研究固有のサイトファイルに保存されます。 ECRF データ品質手順の一環として、収集および記録されたデータは、分析前に不一致や欠落データがないかスクリーニングおよびレビューされます。

プロジェクトへの参加に関連する糖尿病データに医療記録が必要な場合は、医療記録へのアクセス許可が取得されます。

機密性:

すべての参加者データはリンク匿名形式で保持され、個人を特定できるデータには、データ保護のトレーニングを受けた担当者のみがアクセスでき、職務を遂行するためにこの情報を必要とします。 参加者の調査とサンプル データは一意の調査 ID 番号で識別され、すべてのデータはパスワードで保護されたコンピューターに保持されます。 個人を特定できるデータにアクセスできるのは、主任研究員 (CI) または指定された研究チームのメンバーのみです。

データの保存とアーカイブ:

すべての同意書と紙のデータ収集フォームはディスクにスキャンされ、プロジェクト期間中、アクセスが制御された ECRF 内の施錠されたファイリング キャビネットに保管されます。 紙のコピーはシュレッダーにかけられます。 許可が得られた場合、サンプルとデータは安全に保管するために Exeter Tissue Bank (ETB) に転送されます プロジェクトの終了時にそのような許可が得られなかった場合、研究文書は標準の研究開発アーカイブ手順に従ってアーカイブおよび保存されます生物学的サンプルは、サンプル破壊に関する標準的な臨床ガイドラインに従って破壊されます。

サンプルの分析と保存:

保存されたすべての血清および血漿サンプルは、研究 ID の下に保存されます。このファイルは、臨床研究施設のデータ管理者によって安全に保持され、データ保護のトレーニングを受けた担当者のみがアクセスできるように、研究コードを個人を特定できる情報にリンクしています。彼らの義務。

分析は、ロイヤル デヴォン アンド エクセター病院の生化学研究所によって行われます。 HbA1c、脂質、腎臓および肝臓のプロファイルは、即時処理のために送信され、結果が参加者の臨床医にコピーされます (参加者の同意を得て)。 他の分析は、分析前にサンプルを-80℃で保存して、研究の終わりにバッチサンプルを実行します。 DNA 抽出用の血液サンプルは、Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory によって処理および保管されます。

研究の最後に残っているサンプルを、将来の使用のために安全に保管するために、倫理的に承認されたペニンシュラリサーチバンク（PRB）に転送することに同意が求められます。

検出力の計算と統計分析 調査員は 54 人の参加者 (各グループ 27 人) を募集します。 これにより、平均グルコース可動域 (MAGE) の 0.8 標準偏差 (SD) の変化 (1.44 mol/L [35]) を検出する 80% の検出力と、5% でのビルダグリプチンによるグルコース減少の 18% の絶対差が得られます。実質的な内因性インスリン分泌のある人とない人の間の有意水準。

CRF の統計学者は、分析のためにグループの無作為化の割り当てを知らされません。 研究者は、対応のない T 検定を使用して、重度のインスリン欠乏症の有無にかかわらず、MAGE、低血糖に費やされた時間 (時間/日)、およびクラーク スコアを比較します。 研究者は、対応のない T 検定を使用して、グループ間で DPPIV 阻害剤 (ビルダグリプチンを含む混合食事試験による曲線グルコース下の増分面積 - ビルダグリプチンなしの曲線グルコース試験の下の増分面積) に対する反応を比較します。 調査員は、分析および対数変換の前に各結果変数が正規分布しているかどうかを評価するか、必要に応じて同等のノンパラメトリック分析を使用します。

試験管理:

この研究は、国立衛生研究所 (NIHR) のエクセター臨床研究施設によって管理されます。 ボランティアとのすべての接触とサンプル収集は、R D&E NHS Foundation Trust の設定内で促進されます。

タイムスケール:

プロジェクトの目的は 2 年間で達成されると予想されます

予算の概要と原価計算

以下に概説するように、すべての費用は既存の研究資金によって賄われます。

• サービス サポートの費用は、NIHR エクセター臨床研究施設のコア ファンディングによって賄われます。
• 他のすべての研究費用は、アンドリュー ハッターズリー教授のウェルカム トラスト上級研究者賞によって賄われます。

プロジェクトの開発とユーザーの関与 研究チームは、NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF) のユーザー代表グループにアクセスできます。 国民保健サービス (NHS) の患者介護者と市民参加 (PCPI) 戦略に沿って、ECRF はユーザーの代表者にポートフォリオ内のさまざまなプロジェクトの開発に貢献するよう呼びかけています。 これらの個人は連絡を取り合うことに同意し、研究者が ECRF 内の現在のプロジェクトの開発について話し合う定期的な会議が確立されました。

有害事象の記録と報告 これはリスクの低い研究であり、このプロジェクトに関与する参加者が悪影響を受けることは予想されていません。 CI には 24 時間以内に悪影響が通知され、現地の NHS R&D SOP に従って、プロジェクト サイト ファイルに保存されている有害事象フォームのコピーとともに報告されます。

参加者のフィードバック:

生化学の結果が臨床ケアに影響を与える可能性がある場合、結果は最初にCIと研究チームの臨床メンバーによって議論され、その個々の参加者の一般開業医または医療チームに連絡する決定が下されます. この趣旨の声明は、同意書に含まれています。

研究成果の普及・実施 結果は論文にまとめられ、査読付きジャーナルに投稿されます。 アブストラクトは、国内および国際会議に提出されます。 結果は、定期的な社内会議で臨床同僚に提示されます。 研究の重要な発見を概説する手紙の形で書面による情報がすべての参加者に送られます。

提案された研究の潜在的な影響と利点:

短期的には、研究者らは、2型糖尿病患者の低血糖リスクと治療反応に対する残留β細胞機能の影響について、理解を深めたいと考えています。 長期的には、治療反応と低血糖リスクの予測バイオマーカーが利用可能になることで、インスリン治療を受けた糖尿病患者の管理が改善されるでしょう。

研究の終了 すべての参加者についてデータとサンプルの収集が完了し、データの分析が行われた時点で、研究は終了します。