Onderzoek naar glucoserespons, excursies en behandeling (GREAT). (GREAT)

Bij met insuline behandelde diabetes type 2 is de relatie tussen endogene insulinespiegels en zowel de glucosevariabiliteit als het risico op hypoglykemie onduidelijk. Een verband tussen endogene insulinespiegels en het risico op hypoglykemie werd gemeld in de hypoglykemiestudie in het Verenigd Koninkrijk, en mensen met lage endogene insulinespiegels hebben een verhoogde glucosestijging na de maaltijd (een maat voor de glucosevariabiliteit en dus het risico op hypoglykemie). In een andere grote cross-sectionele studie was er echter geen correlatie tussen endogene insulinespiegels en het door vragenlijsten beoordeelde risico op hypoglykemie.

C-peptide als potentiële biomarker voor het voorspellen van behandelingsrespons op combinatietherapieën bij mensen met diabetes type 2

Andere glucoseverlagende therapieën kunnen worden gecombineerd met insuline bij mensen met type 2-diabetes, aangezien gecombineerde therapie bij deze aandoening een betere bloedglucoseregulatie kan bereiken dan insuline alleen. Daarentegen is niet-insulinetherapie meestal niet effectief bij diabetes type 1, waarschijnlijk als gevolg van verschillen in endogene insulinesecretie. Onder de veelgebruikte glucoseverlagende behandelingen die zijn goedgekeurd voor gecombineerde therapie met insuline bij diabetes type 2, zijn de dipeptidepeptidase 4 (DPPIV) -remmers. Ze hebben meerdere werkingsmechanismen, waaronder versterking van de bètacelinsulinesecretie en onderdrukking van glucagon. Het relatieve belang van deze mechanismen voor de respons op de behandeling is onduidelijk.

Recent werk van de onderzoeksgroep heeft aangetoond dat behouden endogene insulinesecretie belangrijk is voor het glucoseverlagende effect van een verwante klasse van glucoseverlagende therapieën, GLP-1-receptoragonisten genaamd, waarbij weinig respons wordt gezien bij mensen met ernstige endogene insulinedeficiëntie. De onderzoekers veronderstellen dat potentiëring van endogene insulinesecretie het belangrijkste mechanisme kan zijn van glucoseverlaging door DPPIV-remmers en dat degenen die diabetes type 2 hebben, maar een zeer lage resterende insulinesecretie hebben, weinig verandering in glucose zullen hebben met deze medicijnen. De farmacodynamiek van deze middelen (> 90% remming van het doelenzym treedt op binnen 45 minuten (voor vildagliptine) en een duidelijk glucoseverlagend effect dat binnen een uur wordt waargenomen, zou ons in staat stellen dit idee te onderzoeken door de impact van de resterende bètacelfunctie op de glucosespiegel te beoordelen. -verlagend effect van een eenmalige dosis van een DPP IV-remmer.

Hypotheses: De onderzoekers veronderstellen dat patiënten die de klinische kenmerken van diabetes type 2 hebben, maar een ernstig verlies van endogene insulinesecretie hebben, een duidelijk verhoogde glykemische variabiliteit (en dus het risico op hypoglykemie) en een verminderde respons op niet-insuline glucoseverlagende behandeling zullen hebben in vergelijking met patiënten met vergelijkbare klinische kenmerken, maar behouden endogene insuline.

Doel:

Om te bepalen of individuele resterende bètacelfunctie de glucosevariabiliteit, hypoglykemie en respons op DPP-IV-therapie beïnvloedt bij patiënten met met insuline behandelde type 2-diabetes

Onderzoeksvragen:

Bij deelnemers met met insuline behandelde diabetes type 2:

1. Beïnvloedt individuele residuele endogene insulinesecretie de glucosevariabiliteit en het risico op hypoglykemie?
2. Beïnvloedt individuele residuele endogene insulinesecretie de glykemische respons op therapie met DPPIV-remmers?

Onderzoeksopzet (Overzicht):

De onderzoekers zullen deelnemers rekruteren die een klinische diagnose diabetes type 2 hebben, momenteel worden behandeld met insulinetherapie en waarvan bekend is dat ze een behouden of zeer lage endogene insulinesecretie hebben. Deelnemers met en zonder ernstige endogene insulinedeficiëntie worden gematcht op klinische kenmerken. Glucosevariabiliteit, hypoglykemisch risico en respons op een enkele dosis van een standaard glucoseverlagende behandeling zullen tussen de groepen worden beoordeeld en vergeleken. Hiervoor zijn 3 onderzoeksbezoeken nodig gedurende een periode van 2 weken (één niet-nuchtere, twee nuchtere).

Voor het respons op behandelingsaspect van de studie zal de glucoserespons op een gemengde maaltijd worden beoordeeld met en zonder een eenmalige dosis van de DPPIV-remmer vildagliptine, waarbij deze tests in willekeurige volgorde worden uitgevoerd.

Deelnemers en werving: De onderzoekers werven 54 deelnemers. Potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd uit bestaande onderzoekscohorten of routinematige klinische praktijk waarbij de endogene insulinestatus (C-peptide in bloed of urine) eerder is beoordeeld. Wanneer patiënten worden geïdentificeerd uit bestaande cohorten die toestemming hebben gegeven voor toekomstig contact, zal een brief van die databasebeheerder worden verzonden met algemene informatie over het onderzoek. Contactgegevens van diegenen die geïnteresseerd zijn in verdere informatie zullen worden doorgegeven aan het onderzoeksteam om het wervingsproces voort te zetten. Wanneer potentiële deelnemers in de klinische praktijk worden geïdentificeerd, zullen ze generieke informatie over het onderzoek krijgen van hun arts en indien geïnteresseerd, en met hun toestemming, zullen hun contactgegevens worden doorgegeven aan een lid van het onderzoeksteam voor verder contact. Het onderzoeksteam zal verantwoordelijk zijn voor het wervingsproces.

Deelnemers waarvan is vastgesteld dat ze ernstige insulinedeficiëntie hebben (n=27) worden gematcht (voor geslacht, HbA1c) met deelnemers die insulinesecretie hebben behouden (n=27).

Bezoek een (basislijn, onderzoeksfaciliteit of het huis van de deelnemer) Deelnemers zullen niet-nuchter aanwezig zijn. Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zal een bloedmonster (ongeveer 30 ml in totaal) worden genomen voor basislijnmetingen (inclusief C-peptide, glucose, HbA1c, creatinine, leverfunctie) en opgeslagen serum en plasma. Een urinemonster wordt verzameld en bewaard en een zwangerschapstest wordt aangeboden aan vrouwen in de pre-menopauze. Basisgegevens omvatten: lengte, gewicht, leeftijd, duur van diabetes, leeftijd van diagnose en etniciteit, en bevestiging van het behandelingsregime. Een standaardvragenlijst voor hypoglykemie (de Modified Clarke/Edinburgh Hypoglykemievragenlijst, waarin de gouden vraag is opgenomen) wordt door de deelnemer ingevuld. Het vermogen van de deelnemer om zelf de bloedglucose te controleren zal worden bevestigd (indien nodig met verdere opleiding). Deelnemers krijgen instructies over het gebruik van het CGM-systeem en de vereisten voor zelfcontrole van de bloedglucose. Terwijl ze de continue glucosemeters dragen, wordt de deelnemers gevraagd om hun eigen bloedglucosewaarden 4 keer verspreid over de loop van elke dag te testen (voor daaropvolgende kalibratiedoeleinden) en dit op een verstrekt gegevensverzamelingsblad te noteren. Ze zullen ook worden gevraagd om tijdens de monitoring details over maaltijden, lichaamsbeweging of symptomen vast te leggen. Het automatische apparaat wordt ingesteld voor 4-6 dagen continue glucosemonitoring.

Bezoek twee (4-6 dagen na bezoek 1, onderzoeksfaciliteit) Deelnemers zullen worden gevraagd om deel te nemen aan een ochtendbezoek nadat ze hun ochtendinsuline hebben weggelaten en niets (behalve water) hebben gebruikt vanaf middernacht de avond ervoor. Als ze zich onwel voelen of een lage bloedglucose moeten behandelen, wordt het bezoek uitgesteld. Er wordt een kleine canule ingebracht om meerdere bloedmonsters te kunnen nemen met een minimum aan ongemak. Een nuchtere bloedtest (ongeveer 15 ml) zal worden uitgevoerd voor glucose, c-peptide, glucagon en opgeslagen serum/plasma. Deelnemers wordt gevraagd om hun normale ochtendinsuline in te nemen met een korting van 10% onmiddellijk voorafgaand aan het nuttigen van 250 ml van een maaltijdvervangende drank (Fortisip) met of zonder een DPPIV-remmer (Vildagliptin 50 mg) tablet. Bloed voor glucose, c-peptide, glucagon en opgeslagen serum/plasma wordt afgenomen 30, 60, 90, 120, 150 en 180 minuten nadat ze de drank hebben gedronken (bloedvolume op elk tijdstip ongeveer 15 ml). Er wordt een urinemonster verzameld en na 180 minuten bewaard, waarna het CGM-apparaat wordt losgekoppeld en verwijderd. De bloedglucose van de deelnemer aan het bed wordt gemeten en er wordt een lichte lunch verstrekt, samen met advies van studieartsen over insulineaanpassingen indien nodig.

Bezoek drie (4-14 dagen na bezoek 2, onderzoeksfaciliteit) Dit zal zijn als bezoek 2 met deelnemers die de alternatieve behandeling krijgen (DPPIV-remmer of geen behandeling). Deelnemers wordt gevraagd om glucoseverlagende therapie identiek te houden tussen bezoek 2 en 3, om de onderzoeksafdeling op hetzelfde tijdstip van de dag als bezoek 2 te bezoeken en om 's avonds insuline te nemen voorafgaand aan bezoek 3 op hetzelfde tijdstip en met dezelfde dosis als voorafgaand aan bezoek 2.

Randomisatie Alle deelnemers moeten een gemengde maaltijdtest uitvoeren met/zonder de standaard DPPIV-remmer. De volgorde van de gemengde maaltijdtesten bij bezoeken 2 en 3 wordt bepaald aan de hand van een randomisatietabel (StatsDirect), onder toezicht van de CRF-statisticus. De randomisatie is opgenomen om eventuele theoretische volgorde-bias-effecten (bijv. glucosespiegels verbeteren tijdens het onderzoek, of uitval van deelnemers beïnvloedt het derde bezoek meer).

Deelnemers en klinisch onderzoekspersoneel zullen hier niet blind voor zijn, maar de statisticus zal wel blind zijn voor de toewijzing van groepsrandomisatie voor analysedoeleinden Gelijktijdige therapieën

Alle diabetesgerelateerde medicatie gaat ongewijzigd door. Deelnemers wordt gevraagd om tijdens de duur van het onderzoek niet van diabetesbehandeling te veranderen. Het onderzoeksteam beheert diabetesmedicatie voor de duur van de deelname van de deelnemer aan het onderzoek. De huisarts of tweedelijns diabetesteam voert de overige aspecten van de diabeteszorg uit volgens de standaard klinische praktijk.

Gegevensverzameling en -registratie Alle deelnemers krijgen een unieke studie-identificatiecode (ID). Alle verzamelde gegevens worden geregistreerd en opgeslagen onder dit ID-nummer. Gegevens worden in eerste instantie vastgelegd op een studiespecifiek gegevensverzamelingsformulier (DCF). De gegevens worden vervolgens opgenomen in een studiespecifieke database. Gedrukte exemplaren worden opgeslagen in het studiespecifieke sitebestand. Als onderdeel van de ECRF-procedures voor gegevenskwaliteit, worden de verzamelde en geregistreerde gegevens voorafgaand aan de analyse gescreend en beoordeeld op discrepanties en ontbrekende gegevens.

Er zal toestemming worden verkregen voor toegang tot medische notities als dit nodig is voor diabetesgegevens die relevant zijn voor deelname aan het project.

Vertrouwelijkheid:

Alle deelnemersgegevens worden bewaard in een link-geanonimiseerd formaat, met persoonlijk identificeerbare gegevens die alleen toegankelijk zijn voor personeel met een opleiding in gegevensbescherming die deze informatie nodig hebben om hun taken uit te voeren. De onderzoeks- en voorbeeldgegevens van de deelnemers worden geïdentificeerd door unieke studie-ID-nummers en alle gegevens worden bewaard op met een wachtwoord beveiligde computers. Alleen de hoofdonderzoeker (CI) of het aangewezen lid van het onderzoeksteam heeft toegang tot persoonlijk identificeerbare gegevens.

Gegevensopslag en -archivering:

Alle toestemmingsformulieren en formulieren voor het verzamelen van papieren gegevens worden gescand op schijven en gedurende het project opgeslagen in afgesloten archiefkasten binnen het ECRF met gecontroleerde toegang. Papieren kopieën worden versnipperd. Waar toestemming is verkregen, zullen monsters en gegevens voor veilige bewaring worden overgebracht naar de Exeter Tissue Bank (ETB). Indien dergelijke toestemming aan het einde van het project niet is verkregen, wordt de onderzoeksdocumentatie gearchiveerd en opgeslagen volgens de standaard R&D-archiveringsprocedures en biologische monsters zullen worden vernietigd volgens standaard klinische richtlijnen voor vernietiging van monsters.

Monsteranalyse en opslag:

Alle bewaarde serum- en plasmamonsters worden opgeslagen onder de onderzoeks-ID, waarbij het bestand dat de onderzoekscode koppelt aan persoonlijk identificeerbare informatie die veilig wordt bewaard door de gegevensbeheerder van de klinische onderzoeksfaciliteit en die alleen toegankelijk is voor personeel met een opleiding in gegevensbescherming die deze informatie nodig hebben om uit te voeren hun taken.

De analyse zal worden uitgevoerd door het biochemisch laboratorium van het Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c-, lipiden-, nier- en leverprofielen worden verzonden voor onmiddellijke verwerking en de resultaten worden gekopieerd naar de clinici van de deelnemers (met toestemming van de deelnemers). Andere analyses zullen worden uitgevoerd met gegroepeerde monsters aan het einde van het onderzoek, waarbij de monsters voorafgaand aan de analyse bij -80 °C worden bewaard. Bloedmonsters voor DNA-extractie zullen worden verwerkt en opgeslagen door het Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Er zal toestemming worden gevraagd om monsters die aan het einde van het onderzoek overblijven over te dragen aan de ethisch goedgekeurde Peninsula Research Bank (PRB) voor veilige opslag voor toekomstig gebruik.

Vermogensberekening en statistische analyse De onderzoekers rekruteren 54 deelnemers (27 per groep). Dit geeft ons 80% vermogen om een ​​verandering van 0,8 standaarddeviatie (SD) in gemiddelde gemiddelde glucose-excursies (MAGE) (1,44 mol/L [35]) te detecteren, en een absoluut verschil van 18% in glucosereductie met vildagliptine bij de 5% significantieniveau tussen mensen met en zonder substantiële endogene insulinesecretie.

De CRF-statisticus zal blind zijn voor de toewijzing van groepsrandomisatie voor analysedoeleinden. De onderzoekers zullen MAGE, tijd besteed aan hypoglykemie (uren/dag) en Clarke-scores vergelijken bij mensen met en zonder ernstige insulinedeficiëntie met behulp van ongepaarde T-testen. De onderzoekers zullen de respons op DPPIV-remmer (incrementele oppervlakte onder de curve glucose met gemengde maaltijdtest met vildagliptine - incrementele oppervlakte onder de curve glucosetest zonder vildagliptine) vergelijken tussen groepen die ongepaarde T-testen gebruiken. De onderzoekers zullen voorafgaand aan de analyse beoordelen of elke uitkomstvariabele normaal verdeeld is en logaritmisch transformeren of waar nodig een gelijkwaardige niet-parametrische analyse gebruiken.

Studiemanagement:

De studie zal worden beheerd door de National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Alle contacten met vrijwilligers en het verzamelen van monsters worden gefaciliteerd binnen de instelling van de R D&E NHS Foundation Trust.

Tijdschaal:

Verwacht wordt dat de doelstellingen van het project over een periode van 2 jaar zullen worden bereikt

Budgetoverzicht en kostenberekening

Alle kosten worden gedekt door bestaande onderzoeksfinanciering, zoals hieronder beschreven:

• De kosten voor serviceondersteuning zullen worden gefinancierd door de kernfinanciering van de NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Alle andere onderzoekskosten worden gefinancierd door de Wellcome Trust Senior Investigator Award van professor Andrew Hattersley

Projectontwikkeling en gebruikersbetrokkenheid Het onderzoeksteam krijgt toegang tot de gebruikersrepresentatieve groep van de NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In overeenstemming met de strategie van de National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI) nodigt de ECRF gebruikersvertegenwoordigers uit om bij te dragen aan de ontwikkeling van verschillende projecten binnen haar portfolio. Deze personen hebben afgesproken om contact te onderhouden en er zijn regelmatig bijeenkomsten georganiseerd waar onderzoekers de ontwikkeling van lopende projecten binnen het ECRF bespreken.

Opname en rapportage van bijwerkingen Dit is een onderzoek met een laag risico en er wordt niet verwacht dat deelnemers die betrokken zijn bij dit project nadelige effecten zullen ondervinden. De CI wordt binnen 24 uur op de hoogte gebracht van eventuele nadelige effecten en deze worden gerapporteerd volgens lokale NHS R&D SOP's met een kopie van elk formulier voor ongewenste voorvallen dat is opgeslagen in het dossier van de projectlocatie.

Feedback van deelnemers:

Mocht een biochemisch resultaat mogelijk van invloed zijn op de klinische zorg, dan zullen de resultaten in eerste instantie worden besproken door de CI en de klinische leden van het onderzoeksteam en er zal worden besloten om contact op te nemen met de huisarts of het zorgteam van die individuele deelnemer. Een verklaring hierover is opgenomen in het toestemmingsformulier.

Verspreiding/implementatie van onderzoek De resultaten worden opgeschreven en ingediend voor publicatie in een collegiaal getoetst tijdschrift. Abstracts zullen worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties. De resultaten zullen worden gepresenteerd aan klinische collega's tijdens regelmatige interne bijeenkomsten. Schriftelijke informatie in de vorm van een brief met de belangrijkste bevindingen van het onderzoek zal naar alle deelnemers worden gestuurd.

Potentiële impact en voordeel van het voorgestelde onderzoek:

Op korte termijn hopen de onderzoekers een beter begrip te krijgen van de impact van de residuele bètacelfunctie op het risico op hypoglykemie en de respons op de behandeling bij patiënten met diabetes type 2. Op de langere termijn zou de beschikbaarheid van een voorspellende biomarker voor behandelingsrespons en hypoglykemierisico een betere behandeling van patiënten met met insuline behandelde diabetes mogelijk maken.

Einde van de studie De studie zal eindigen als de gegevens en het verzamelen van monsters van alle deelnemers is voltooid en de analyse van de gegevens is uitgevoerd.