進行性多発性硬化症におけるリツキシマブの髄腔内投与 (EFFRITE)

• 背景 : 多発性硬化症 (MS) は、若者に障害をもたらす最も頻度の高い炎症性疾患です。 現在、MS の早期再発寛解期 (RR-MS) を治療するために多くの薬剤が利用可能ですが、障害は主に MS の二次進行期に関連しています。 この進行期を効果的に予防または治癒することが証明された治療法がないため、この段階の治療は依然として困難なままです。 実際、進行期はフェンスで囲まれた髄腔内の炎症の区画化に関連しており、ほとんどの免疫抑制薬が利用できなくなります。 結果として、ここでの研究者は、MS の治療パラダイムを、髄腔内炎症の根絶を目的としたモノクローナル抗体 (mAb) の髄腔内注入に基づく新しいパラダイムにシフトすることを提案しています。 リツキシマブは、CD20+ B リンパ球を標的とする mAb です。 リツキシマブの輸血後に RR-MS で陽性の結果が得られましたが、進行性 MS では結果が陰性でした。これは、おそらく血液脳関門の透過性が非常に低いためです。 髄腔内リツキシマブはすでに中枢神経系 (CNS) リンパ腫で使用されているため、研究者は進行性多発性硬化症でこの方法で使用することを提案しています。

• 詳細な説明 : 髄腔内注入のためのリツキシマブの最適用量は、CNS リンパ腫で既に得られたデータを使用して選択されました。 リツキシマブの効果を分離するために、リツキシマブ注入前にステロイドが必要であるため、対照群はステロイドで治療されます。 さらに、CSF 中の B リンパ球の減少はおそらく一過性であり、リツキシマブが血液に注入された場合と同様です。 CSF B細胞の再増殖が末梢B細胞によって促進される可能性があると仮定して、リツキシマブの輸血を受けるグループが割り当てられました。 ＣＳＦで得られる生物学的効果の時間枠を評価するために、ＣＳＦを複数の時点で検査する。

4 人の患者からなる 3 つのグループが 0 日目に治療されます。

1. 対照群：静脈内（IV）メチルプレドニゾロン（120mg）の単回パルスを受ける。
2. リツキシマブ髄腔内（IT）群：リツキシマブの単回髄腔内注入を受ける（副作用を避けるため、IVメチルプレドニゾロン120mgを併用）。
3. リツキシマブ IT + IV グループ : 前と同じ、IV リツキシマブ (375mg/m2) を同じ日に受け取ります。

０日目（治療前）、４日目、２１日目および１８０日目に研究のためにＣＳＦおよび血液を採取する。 血液中のBリンパ球のモニタリングも365日目に行われます。 詳細な臨床モニタリング (歩行時間、9 穴ペグ テスト、拡張障害ステータス スコア (EDSS)、Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、疲労強度スケール) は、0 日目から 365 日目までの各時点で行われ、耐性と臨床状態が評価されます。効果。 MRIは、スクリーニング時に6か月目と12か月目に行われます。

• 主要な結果 : 4 日目の CSF 中のオステオポンチン レベルのベースラインからの変化。CSF レベルは正常化すると予想されます。
• 副次的結果：4日目のCSFの生物学的結果（IgG合成、腫瘍壊死因子α、ニューロフィラメント）。 ＣＳＦ中の生物学的標的が治療前のレベルに戻るまでの遅延（２１日目、１８０日目）；各時点での臨床データ (歩行時間、9 穴ペグ テスト、拡張障害ステータス スコア (EDSS)、Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、疲労強度スケール)、および 180 日目と 365 日目の脳 MRI 容積測定。
• 研究デザイン : 単一中心の前向き無作為化オープン臨床試験 (第 II 相)。
• 適格基準：

包含基準:

• 年齢 45 歳以上、
• 男性か女性 ;
• 二次または一次進行性 MS で、2 年以上前から進行期にある;
• -EDSS≧6.0;
• 代替療法の欠如。

除外基準:

• MSの再発寛解期;
• MRI、腰椎穿刺、トレンデレンブルグ体位の禁忌。
• -活動的な感染または免疫抑制状態または治療（実際または6か月未満）;
• リツキシマブによる早期治療;

• 認知症または重度の精神障害。

  • アーム番号またはラベルとアームタイプ:

実験的 = リツキシマブ IT およびリツキシマブ IT + IV グループ。コンパレータ = コントロール グループ (メチルプレドニゾロン)。

• 介入: 4 人の患者からなる 3 つのグループが 0 日目に治療されます。 2) リツキシマブ IT グループ: リツキシマブの単回髄腔内注入を受ける (副作用を避けるために IV メチルプレドニゾロン 120mg を含む); 3) リツキシマブ IT + IV 群 : 前と同じリツキシマブ (375mg/m2) を同日に IV 投与。
• 被験者数 : 1 群 4 例、計 12 例。
• 統計分析: ターゲット サンプル サイズは、CNS コンパートメントからの髄腔内炎症の完全なクリアランスの予想される結果に基づいて推定され、CSF 炎症の生物学的マーカーを正常化すると予想されます。 推定サイズは、治療群で 6.8、対照群で 3.4 でした。 治療群と対照群にそれぞれ 8 名と 4 名の患者を含めることにしました。 分析は、0.05 グローバル レベルの有意性、リスク アルファ = 0.05、リスク ベータ = 0.10 で実行されます。 SAS 9.1.3 を使用します。 ソフトウェア。