Intratekal rituximab ved progressiv multippel sklerose (EFFRITE)

• Bakgrunn: Multippel sklerose (MS) er den hyppigste inflammatoriske lidelsen som fører til svekkelse hos unge mennesker. Selv om mange medikamenter nå er tilgjengelige for å behandle den tidlige residiverende-remitterende fasen av MS (RR-MS), er svekkelse hovedsakelig knyttet til den sekundære progressive fasen av MS. Siden ingen behandling viste seg å effektivt forhindre eller kurere denne progressive fasen, er behandlingen av denne fasen fortsatt utfordrende. Faktisk er den progressive fasen assosiert med en gjerderinget intratekal kompartmentalisering av betennelse, noe som fører til utilgjengelighet av de fleste immunsuppressive medikamenter. Som en konsekvens foreslår etterforskere her å skifte det terapeutiske paradigmet i MS til et nytt paradigme basert på intratekal infusjon av monoklonale antistoffer (mAb) rettet mot å utrydde intratekal betennelse. Rituximab er en mAb rettet mot CD20+ B-lymfocytter. Positive resultater i RR-MS ble oppnådd etter blodinfusjon av rituximab, men resultatene var negative ved progressiv MS, sannsynligvis på grunn av svært lav penetrasjon av blod-hjernebarrieren. Siden intratekalt rituximab allerede brukes i lymfomer i sentralnervesystemet (CNS), foreslår etterforskere å bruke det på denne måten ved progressiv MS.

• Detaljert beskrivelse: En optimal dosering av rituximab for intratekal infusjon ble valgt ved å bruke data som allerede er innhentet i CNS-lymfom, som erkjenner at 20 mg gir den høyere dosen med god toleranseprofil. For å isolere rituximab-effekten behandles en kontrollgruppe med steroider siden steroider er nødvendig før rituximab-infusjon. Dessuten vil utarming av B-lymfocytter i CSF sannsynligvis være forbigående, slik det er når rituximab infunderes i blod. Forutsatt at CSF B-celler repopulasjon kan forenkles av perifere B-celler, ble en gruppe tildelt også blodinfusjon av rituximab. CSF vil bli undersøkt på flere tidspunkter for å vurdere tidsrammen for biologisk effekt oppnådd i CSF.

Tre grupper på 4 pasienter behandles på dag 0:

1. Kontrollgruppe: motta en enkelt puls med intravenøs (IV) metylprednisolon (120 mg);
2. Rituximab intratekal (IT) gruppe: får en enkelt intratekal infusjon av rituximab (med IV metylprednisolon 120 mg for å unngå bivirkninger);
3. Rituximab IT + IV gruppe: får samme som tidligere og IV rituximab (375 mg/m2) samme dag.

CSF og blod vil bli tatt for studier på dag 0 (før behandling), dag 4, dag 21 og dag 180. B-lymfocyttovervåking i blod vil også bli utført på dag 365. En detaljert klinisk overvåking (gangtid, ni-hulls pinnetest, utvidet funksjonshemmingsstatusscore (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), tretthetsintensitetsskala) vil bli utført på hvert tidspunkt fra dag 0 til 365, for å vurdere toleranse og klinisk effekt. MR vil bli utført ved screening, måned 6 og 12.

• Primært utfall: Endring fra baseline i osteopontinnivå i CSF på dag 4. CSF-nivået forventes å normaliseres.
• Sekundære utfall: Biologiske utfall i CSF (IgG-syntese, Tumor Necrosis Factor α, neurofilament) på dag 4; forsinkelse for å gjenvinne pre-terapeutiske nivåer av biologiske mål i CSF (dag 21, dag 180); kliniske data (gangtid, ni-hulls knaggtest, utvidet funksjonshemmingsstatusscore (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), tretthetsintensitetsskala) på hvert tidspunkt, og hjerne-MR-volumetri på dag 180 og dag 365.
• Studiedesign: monosentrisk prospektiv randomisert åpen klinisk studie (fase II).
• Kvalifikasjonskriterier:

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥45 år,
• mann eller kvinne ;
• Sekundær eller primær progressiv MS, i progressiv fase siden >2 år;
• EDSS ≥6,0;
• Fravær av alternativ terapi.

Ekskluderingskriterier:

• Relapsing-remitting fase av MS;
• Kontraindikasjon til MR, lumbalpunksjon, Trendelenburg-stilling ;
• Aktiv infeksjon eller immunsuppressiv tilstand eller behandling (faktisk eller mindre enn 6 måneder);
• Tidligere behandling med rituximab;

• Demens eller alvorlig psykiatrisk lidelse.

  • Armnummer eller etikett og armtype:

eksperimentell = Rituximab IT og Rituximab IT + IV grupper; komparator = kontrollgruppe (metylprednisolon).

• Intervensjoner: Tre grupper på 4 pasienter behandles på dag 0: 1) Kontrollgruppe: mottar en enkelt puls med IV metylprednisolon (120 mg); 2) Rituximab IT-gruppe: motta en enkelt intratekal infusjon av rituximab (med IV metylprednisolon 120 mg for å unngå bivirkninger); 3) Rituximab IT + IV gruppe: får samme som tidligere og IV rituximab (375 mg/m2) samme dag.
• Antall forsøkspersoner: 4 per gruppe, med totalt 12 pasienter.
• Statistisk analyse: Målprøvestørrelsen ble estimert basert på et forventet resultat av fullstendig fjerning av intratekal betennelse fra CNS-avdelingen, som forventet å normalisere biologiske markører for CSF-inflammasjon. Estimert størrelse var 6,8 i behandlingsgruppen og 3,4 i kontrollgruppen. Vi bestemte oss for å inkludere henholdsvis 8 og 4 pasienter i behandlings- og kontrollgrupper. Analyser vil bli utført på 0,05 globalt signifikansnivå, risiko alfa = 0,05 og risiko beta = 0,10. Vi vil bruke SAS 9.1.3 programvare.