バルプロ酸による頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)の化学予防 (GAMA)
以前に治療された頭頸部扁平上皮癌患者における化学予防剤としてのバルプロ酸による第0相臨床試験
調査の概要
状態
状態
条件
条件
詳細な説明
化学予防は、頭頸部の扁平上皮癌の発生率を低下させる魅力的な戦略ですが、過去の試験ではその実現可能性が実証されていません。
バルプロ酸 (VA) は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、DNMT 分解を引き起こすため、エピジェネティックなイベントの修飾因子です。 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例: VA) には、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質のアセチル化と DNMT 分解による腫瘍の開始と進行に関連する複数の経路に影響を与えることができる、新しいクラスの抗腫瘍薬が含まれます。 1 日あたり 20 ~ 40 mg/kg または 1000/1500 mg の用量で経口投与すると、VA はヒストンのアセチル化を促進します。
最初に、著者は参加者の唾液を研究し、唾液ヒストンのアセチル化があるかどうか、およびプラセボまたはバルプロ酸を 3 か月間与えた後にバルプロ酸アームとプラセボ アームを比較したときに唾液中の DNMT 発現に違いがあるかどうかを記録します (生物学的検証)。
これは、より大きなプロジェクトの最初のステップになります。 著者がグループ間でヒストンのアセチル化および/またはDNMT発現に違いがあることを証明した場合、HNSCC患者の化学予防剤としてのVA作用を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験(第3相臨床試験)を開始します。通常、再発 (ステージ III/IV) または二次原発悪性腫瘍 (ステージ I/II/III/IV) を発症する可能性が高い患者です。
研究の種類
研究の種類
入学 (実際)
入学
段階
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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São Paulo
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Barretos、São Paulo、ブラジル、14784-400
- Barretos Cancer Hospital
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参加基準
適格基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 正式な同意に署名した患者;
- 3年以内の追跡調査による頭頸部扁平上皮癌の既往;
- -以下のサブサイトにおける扁平上皮癌の病歴:口腔、中咽頭、喉頭および下咽頭。
- -少なくとも3か月のフォローアップを伴う活動性悪性疾患(HNSCC)の不在(残存疾患、再発、または2番目の原発性浸潤性腫瘍の兆候なし);
- 正常な肝臓、血液および腎機能。
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス: 0、1、または 2。
- 喫煙歴(現在の喫煙者または元喫煙者)。 元喫煙者は、診断の少なくとも 1 年前に禁煙し、生涯で 100 本以上のタバコを吸った患者と定義されました。
除外基準:
- 活動中の悪性腫瘍;
- -過去2年以内に診断された浸潤性悪性腫瘍(HNSCC以外)の病歴(制御された非黒色腫皮膚がんは例外です);
- -B型肝炎、C型肝炎、HIV、慢性肝疾患または慢性膵臓疾患の病歴;
- -十分に制御されていない併存する医学的または精神医学的障害;
- -免疫抑制中または全身性コルチコステロイド療法を受けている患者 アクティブな自己免疫疾患を治療する;
- 以前に治療されたHNSCCのために、グレード1(CTCEA NCI v4.0)を超える毒性が依然として記録されている患者。
- 妊娠中または授乳中の患者;
- -薬物相互作用のために次の薬を日常的に使用している患者:フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、クロルプロマジン、ジアゼパム、クロナゼパム、ラモトリジン、プリミドン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、エトスクシミド、ワルファリン、トルブタミドまたはトピラマート;
- 治験中にリスクを高める可能性のある病状または精神障害(例えば、 てんかん、活動性感染症、統合失調症);
- 神経障害または精神障害のためにすでにバルプロ酸を使用している患者;
- バルプロ酸にアレルギー/不耐性の患者;
- 過去1年以内にアルコール依存症の病歴がある患者、または同時期にアルコール依存症の治療を受けていた患者;
- 施設に収容された患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:防止
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:平行
- マスキング:トリプル
アーム数
武器と介入
参加者グループ / アーム参加者グループ / アーム |
介入・治療介入・治療 |
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実験的:バルプロ酸
バルプロ酸は、1 日 1500mg(8 時間ごとに 500mg)を 3 か月間経口投与します。
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参加者の半数は、バルプロ酸を 3 か月間経口投与されます。
唾液と血液は、研究エントリでサンプリングされます。
参加者は、毎月3サイクルの血液検査を受けます。
3 回目のサイクルの後、唾液と血液をもう一度サンプリングします。
最後に、異なるタイムラインで収集されたサンプルを比較し、プラセボ アームで収集された唾液と比較して、ヒストンのアセチル化と DNMT の発現を調べます。
他の名前:
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PLACEBO_COMPARATOR:プラセボ
プラセボは、1 日 3 カプセル(8 時間ごと)の合計用量で 3 か月間経口投与されます。
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参加者の残りの半分には、3 か月間プラセボが投与されます。
唾液と血液は、研究エントリでサンプリングされます。
参加者は、毎月3サイクルの血液検査を受けます。
3 回目のサイクルの後、唾液と血液をもう一度サンプリングします。
最後に、ヒストンのアセチル化と DNMT の発現は、異なるタイムラインで収集されたサンプルを比較し、それらをバルプロ酸アームで収集された唾液と比較して研究されます。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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タンパク質またはヒストンのアセチル化の変化
時間枠:研究登録後3ヶ月
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唾液サンプルは、ベースラインと研究登録の3か月後に収集されます。
ヒストンのアセチル化は (ELISA 法を介して) 定量化され、同じアーム (これらの異なるタイムラインを見るとヒストンのアセチル化に変化がある場合) およびアーム間 (1 つのグループよりも多くのヒストンのアセチル化がある場合またはない場合) で比較されます。もう一方)。
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研究登録後3ヶ月
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二次結果の測定
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象の発生率
時間枠:3 か月までの各新しいサイクルの 1 日目 (3 か月の治療と 3 か月のフォローアップ)、つまり、最初のサイクルの 1 日目から最初に文書化された緊急の有害事象の日まで、6 か月まで評価される
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Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE v.4.0) を使用した、新しい各サイクルの開始時 (1 日目、30 日ごと、合計 6 か月間) の治療誘発性有害事象の発生率の評価。
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3 か月までの各新しいサイクルの 1 日目 (3 か月の治療と 3 か月のフォローアップ)、つまり、最初のサイクルの 1 日目から最初に文書化された緊急の有害事象の日まで、6 か月まで評価される
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DNAメチルトランスフェラーゼ発現の変化。 (DNMT)
時間枠:研究登録後3ヶ月
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唾液サンプルは、ベースラインと研究登録の3か月後に収集されます。
DNAメチルトランスフェラーゼの発現(マイクロアレイ法による)は、同じアーム(これらの異なるタイムラインを見たときにDNMT発現に変化がある場合)およびアーム間(1つのグループで異なるDNMT発現がある場合またはない場合)で比較されます。他と比べて)。
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研究登録後3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
捜査官
- 主任研究者:Ricardo Gama, MD, PHD、Barretos Cancer Hospital
- スタディディレクター:André Lopes Carvalho, MD, PHD、Barretos Cancer Hospital
- スタディチェア:Luciano de Souza Viana, MD, PHD、Barretos Cancer Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Brodie SA, Li G, El-Kommos A, Kang H, Ramalingam SS, Behera M, Gandhi K, Kowalski J, Sica GL, Khuri FR, Vertino PM, Brandes JC. Class I HDACs are mediators of smoke carcinogen-induced stabilization of DNMT1 and serve as promising targets for chemoprevention of lung cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Mar;7(3):351-61. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0254. Epub 2014 Jan 17.
- Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78. doi: 10.1093/emboj/20.24.6969.
- Gan CP, Hamid S, Hor SY, Zain RB, Ismail SM, Wan Mustafa WM, Teo SH, Saunders N, Cheong SC. Valproic acid: growth inhibition of head and neck cancer by induction of terminal differentiation and senescence. Head Neck. 2012 Mar;34(3):344-53. doi: 10.1002/hed.21734. Epub 2011 Mar 24.
- Chavez-Blanco A, Segura-Pacheco B, Perez-Cardenas E, Taja-Chayeb L, Cetina L, Candelaria M, Cantu D, Gonzalez-Fierro A, Garcia-Lopez P, Zambrano P, Perez-Plasencia C, Cabrera G, Trejo-Becerril C, Angeles E, Duenas-Gonzalez A. Histone acetylation and histone deacetylase activity of magnesium valproate in tumor and peripheral blood of patients with cervical cancer. A phase I study. Mol Cancer. 2005 Jul 7;4(1):22. doi: 10.1186/1476-4598-4-22.
- Kang H, Gillespie TW, Goodman M, Brodie SA, Brandes M, Ribeiro M, Ramalingam SS, Shin DM, Khuri FR, Brandes JC. Long-term use of valproic acid in US veterans is associated with a reduced risk of smoking-related cases of head and neck cancer. Cancer. 2014 May 1;120(9):1394-400. doi: 10.1002/cncr.28479. Epub 2014 Mar 24.
- Kuendgen A, Knipp S, Fox F, Strupp C, Hildebrandt B, Steidl C, Germing U, Haas R, Gattermann N. Results of a phase 2 study of valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid in 75 patients with myelodysplastic syndrome and relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2005 Dec;84 Suppl 1:61-6. doi: 10.1007/s00277-005-0026-8.
- Balbi A, Sottofattori E, Mazzei M, Sannita WG. Study of bioequivalence of magnesium and sodium valproates. J Pharm Biomed Anal. 1991;9(4):317-21. doi: 10.1016/0731-7085(91)80200-s.
- Erlich RB, Rickwood D, Coman WB, Saunders NA, Guminski A. Valproic acid as a therapeutic agent for head and neck squamous cell carcinomas. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Feb;63(3):381-9. doi: 10.1007/s00280-008-0747-1. Epub 2008 Apr 9.
- Cameron EE, Bachman KE, Myohanen S, Herman JG, Baylin SB. Synergy of demethylation and histone deacetylase inhibition in the re-expression of genes silenced in cancer. Nat Genet. 1999 Jan;21(1):103-7. doi: 10.1038/5047.
- Raffoux E, Cras A, Recher C, Boelle PY, de Labarthe A, Turlure P, Marolleau JP, Reman O, Gardin C, Victor M, Maury S, Rousselot P, Malfuson JV, Maarek O, Daniel MT, Fenaux P, Degos L, Chomienne C, Chevret S, Dombret H. Phase 2 clinical trial of 5-azacitidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in patients with high-risk acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Oncotarget. 2010 May;1(1):34-42. doi: 10.18632/oncotarget.100518.
- Kuendgen A, Bug G, Ottmann OG, Haase D, Schanz J, Hildebrandt B, Nachtkamp K, Neukirchen J, Dienst A, Haas R, Germing U, Gattermann N. Treatment of poor-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with a combination of 5-azacytidine and valproic acid. Clin Epigenetics. 2011 Aug;2(2):389-99. doi: 10.1007/s13148-011-0031-9. Epub 2011 Apr 8.
- Issa JP, Garcia-Manero G, Huang X, Cortes J, Ravandi F, Jabbour E, Borthakur G, Brandt M, Pierce S, Kantarjian HM. Results of phase 2 randomized study of low-dose decitabine with or without valproic acid in patients with myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia. Cancer. 2015 Feb 15;121(4):556-61. doi: 10.1002/cncr.29085. Epub 2014 Oct 21.
- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
- Sharma S, Kelly TK, Jones PA. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis. 2010 Jan;31(1):27-36. doi: 10.1093/carcin/bgp220. Epub 2009 Sep 13.
- Duenas-Gonzalez A, Candelaria M, Perez-Plascencia C, Perez-Cardenas E, de la Cruz-Hernandez E, Herrera LA. Valproic acid as epigenetic cancer drug: preclinical, clinical and transcriptional effects on solid tumors. Cancer Treat Rev. 2008 May;34(3):206-22. doi: 10.1016/j.ctrv.2007.11.003. Epub 2008 Jan 15.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
研究開始
一次修了 (実際)
一次修了
研究の完了 (実際)
研究の完了
試験登録日
最初に提出
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
最初の投稿
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
投稿された最後の更新
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
その他の研究ID番号
- BarretosCH - Head and Neck
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