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重度の難治性慢性 GVHD に対する複数ドナー Treg DLI (TREG2015001)

2021年1月14日 更新者：Mario Arpinati

同種造血幹細胞移植（HSCT）後の重度の難治性慢性移植片対宿主病（GVHD）に対する複数ドナー制御性 T 細胞（Treg）注入（T Reg DLI）

これは、薬物を使用しない介入移植研究です。

介入は、同種造血幹細胞移植後の難治性慢性 GVHD に苦しむ患者へのドナー T 調節細胞濃縮リンパ球の注入によって表されます。

この研究には、次の章で詳述するように、用量漸増段階とそれに続く MTD 段階が含まれます。

用量漸増試験の主な目的は安全性であり、T reg 細胞の MTD の定義につながります。 MTD 試験の主な目的は、3 回目の Treg 注入から 3 か月後の全体的な反応率です。

この研究は、単一センター、単一群の非盲検であり、DOSE ESCALATION フェーズとそれに続く最大耐用量 (MTD) を使用した EXTENDED PHASE を含みます。

この研究の目的は、ステロイド抵抗性の慢性 GVHD 患者におけるドナー由来の精製 T 制御細胞 (T reg DLI) の複数回注入が安全であるかどうか、および GVHD の臨床的寛解を誘導する可能性があるかどうかを評価することです。

調査の概要

状態

状態

現在の募集状況やアクセス拡大状況を示します。
募集

条件

条件

研究されている疾患、障害、症候群、病気、またはけが。 ClinicalTrials.gov では、条件には、寿命、生活の質、健康上のリスクなど、他の健康関連の問題も含まれる場合があります。

介入・治療

介入・治療

臨床研究の焦点となるプロセスまたはアクション。介入には、医薬品、医療機器、処置、ワクチン、および治験中またはすでに利用可能なその他の製品が含まれます。介入には、教育や食事や運動の変更などの非侵襲的アプローチも含まれます。

詳細な説明

研究中の手順は、元の HSC ドナー (T reg DLI) から得られた精製 Treg 細胞を慢性 GVHD 患者に注入することです。

T reg 細胞は、CD8 および CD19 陽性細胞の枯渇と CD25high 発現の濃縮のために CliniMACS Plus システムを利用して精製されます。 Ｔｒｅｇ精製は、臨床グレードのＣＬＩＮＩ－ＭＡＣＳ（登録商標）装置を使用することにより、ＧＭＰ手順に従って実施される。 プロトコルは 3.5 章で詳述されています。

細胞の採取、輸送、Treg の精製を含む製造プロセス全体が検証されています。

CliniMACS® システムを使用したヒト末梢血からの nTreg の選択の実現可能性は、以前に文書化されています。 これらの研究では、CD8+ および CD19+ 細胞は最終血液製剤から検出されませんでした。 CD4+CD25+CD127lo 発現細胞の最終含有量は、改善された CD25 濃縮手順で平均 79% (範囲 52-82%) でした。 このプロトコルは、Treg GENERATION CONSORTIUM の 2 つのパートナー センターであるリエージュとボストンによっても検証されており、結果は注入のリリース基準を満たしています。 これらの精製手順により、1 kg あたり 0.98 ～ 2.93 x 10e6 の Treg が得られました。 CD4+CD25+CD127-細胞に関する純度が 72.80% から 93.90% の範囲にあることは注目に値します。

2014 年 6 月 20 日に欧州医療機関の高度療法委員会 (CAT) が発行した「高度療法の医療療法の分類に関するリフレクション ペーパー」 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 行 118-131] によると、 Treg DLI は、細胞療法の医薬品と見なされるべきではありません。 実際、体細胞療法医薬品とは、次の 2 つの特徴の両方を満たす生物学的医薬品を意味します。用途が変更された、またはレシピエントとドナーで同じ必須機能に使用されることを意図していない細胞または組織の使用; (b) 細胞または組織の薬理学的、免疫学的、または代謝作用を通じて疾患を治療、予防または診断する目的で、ヒトに使用または投与される特性を有するものとして提示されているもの。 ポイント (a) の目的で、規則 (EC) No 1394/2007 の付属書 I にリストされている操作には、切断、粉砕、成形、遠心分離、抗生物質または抗菌溶液への浸漬、滅菌、照射、細胞分離、濃縮または精製、ろ過、凍結乾燥、凍結、凍結保存、およびガラス化は、実質的な操作とは見なされません。 精製された T reg 産物の調製について上に挙げた手順は、実質的な操作の定義を満たさない。

さらに、同じ文書 [行 286-306] によると、T reg DLI は、相同使用のために投与されるものと見なす必要があります。 実際、「先進医療の分類に関する反省文」で概説されているように、単純な選択方法で採取・分離された細胞を、本来の機能を果たすために再投与することは、一般的に同種利用とみなされます。 細胞集団の同じ必須機能とは、細胞が人体の元の環境から取り除かれたときに、同じ解剖学的または組織学的環境で元の機能を維持するために使用されることを意味します。

したがって、移植患者へのドナー精製 T reg 細胞の注入 (T reg DLI) は、高度治療薬の投与ではなく、移植と見なすべきです。

この研究の目的は、ステロイド抵抗性の慢性 GVHD 患者におけるドナー由来の精製 T 制御細胞 (T reg DLI) の複数回注入が安全であるかどうか、および GVHD の臨床的寛解を誘導する可能性があるかどうかを評価することです。 慢性 GVHD における制御性 T 細胞の病態生理学的関与の観察に基づいて、ドナーの制御性 T 細胞の養子移入は、薬物投与後の in vivo での増殖よりも再現性が高く効果的であると思われます。

実現可能性、毒性、MTD を決定します。 Treg および Tcon の恒常性に対する臨床的影響と効果を評価します。そして、これらの効果が維持できるかどうか、およびそれらが持続する程度を判断します。 また、臨床的（例：患者、疾患、併用薬剤）および生物学的（例：Treg 増殖の程度、Treg：Tcon 比、Treg 機能）の両方で、治療に対する反応の予測因子を評価します。

2015 年 1 月 1 日現在、現在の試験的提案は、「造血幹細胞後の難治性慢性移植片対宿主病における組織および臓器損傷の修復」というタイトルのプロジェクトの一環として、研究とイノベーションに関する欧州連合フレームワーク プログラムから資金提供を受けています。精製された同種異系ドナー調節性Tリンパ球の注入による移植」（頭字語TREGeneration、コード643776）。 このプロジェクトには、さまざまなヨーロッパの機関 (リスボン大学、リエージュ大学、レーゲンスブルク大学、ボローニャ大学) による一連の提案が含まれており、すべて慢性 GVHD の治療における Treg DLI の役割を調査しています。 提案書には、欧州委員会と署名した GRANT AGREEMENT が添付されています。

研究の種類

研究の種類

臨床研究の性質について説明します。研究の種類には、介入研究 (臨床試験とも呼ばれます)、観察研究 (患者登録を含む)、および拡張アクセスが含まれます。
介入

入学 (予想される)

入学

臨床試験の参加者数。 「予想される」登録は、研究者が研究に必要とする参加者の目標数です。
20

段階

段階

米国食品医薬品局 (FDA) によって開発された定義に基づく、医薬品または生物学的製品を研究する臨床試験の段階。フェーズは、研究の目的、参加者の数、およびその他の特性に基づいています。初期フェーズ 1 (以前はフェーズ 0 としてリストされていた)、フェーズ 1、フェーズ 2、フェーズ 3、およびフェーズ 4 の 5 つのフェーズがあります。該当なしは、デバイスまたは行動介入の治験を含む、FDA が定義したフェーズのない治験を説明するために使用されます。
  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先

臨床試験の登録に関する質問に回答できる担当者の名前と連絡先情報。研究が実施されている各場所には、これらの質問により適切に回答できる特定の連絡先がある場合もあります。

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • イタリア
    • BO
      • Bologna、BO、イタリア、40138
        • 募集
        • University Hospital St. Orsola-Malpighi Polyclinic
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Mario Arpinati, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

適格基準

臨床研究への参加を希望する人々が満たさなければならない重要な要件、または彼らが持つべき特徴。適格基準は、包含基準 (人が研究に参加するために必要な基準) と除外基準 (人が研究に参加するのを妨げる基準) の両方で構成されます。適格基準のタイプには、研究が健康なボランティアを受け入れるかどうか、年齢または年齢グループの要件があるかどうか、または性別によって制限されるかどうかが含まれます。

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 移植後に発生するか、ドナーリンパ球注入（DLI）またはT細胞によって誘発される、ステロイド不応性の重度の慢性GvHDを伴う同種造血幹細胞移植を受けたすべての患者は、追加します。 慢性 GvHD の診断は、NIH 基準、2014 年更新に基づきます。 慢性 GvHD グレーディングは、更新された NIH 基準に基づいて実行されます。 重度の慢性 GVHD は、少なくとも 1 つの臓器に SCORE 3、または肺に SCORE 2 ～ 3 を有すると定義されます。

    • ステロイドに対する難治性は、次の基準に基づいて定義されます。

      1. cGVHD の以前の治療のための予防的カルシニューリン阻害剤に加えて、少なくとも別の免疫抑制薬/戦略の使用。
      2. -プレドニゾン≥0.25 mg / kg /日（または隔日0.5 mg / kg）の使用（または代替グルココルチコイドの同等の投与） 登録前の少なくとも4週間 兆候と症状の完全な解決なし。

除外基準:

  • インフォームドコンセントが得られない。
  • -活動性のEBV、CMV、または真菌感染が記録されている患者。
  • -アクティブなHBV、HCVまたはHIV感染の患者。
  • -非黒色腫皮膚がんを除く、前年以内に固形腫瘍と診断された患者。
  • -最後の血液学的評価で残存疾患の証拠がある患者。
  • 臨床状態が悪い患者 (ECOG 3-4)
  • 妊娠が確認された女性患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム

参加者グループ / アーム

臨床試験のプロトコルに従って、特定の介入/治療を受ける、または介入を受けない、臨床試験の参加者のグループまたはサブグループ。
介入・治療

介入・治療

臨床研究の焦点となるプロセスまたはアクション。介入には、医薬品、医療機器、処置、ワクチン、および治験中またはすでに利用可能なその他の製品が含まれます。介入には、教育や食事や運動の変更などの非侵襲的アプローチも含まれます。
実験的：Treg DLI

これは、薬物を使用しない介入移植研究です。

介入は、同種造血幹細胞移植後の難治性慢性 GVHD に苦しむ患者へのドナー T 調節細胞濃縮リンパ球の注入によって表されます。

この研究は、単一センター、単一群の非盲検であり、DOSE ESCALATION フェーズとそれに続く最大耐用量 (MTD) を使用した EXTENDED PHASE を含みます。

用量漸増段階では、各患者は精製されたドナーT reg 細胞を3回投与され、それぞれ1か月間隔で静脈内投与されます。 精製された Treg の用量レベルは 5x10e5/kg、1x10e6/kg および 2x10e6/kg であり、それぞれ 1.7x10e5/kg、3.3x10e5/kg および 6.6x10e5/kg の 3 つの用量になります。

用量漸増試験では、試験中の有害事象の発生に応じて、少なくとも 9 人の患者が必要になります)。

Fleming 氏によると、MTD 研究の患者は約 10 人である必要があります。
生物学的：Treg DLI

精製された Treg 細胞は、元の HSC ドナー (T reg DLI) から取得されます。

Treg の準備は、元の幹細胞ドナーからの無刺激のドナー白血球搬出から開始します。

アフェレーシス製品は、ミラノのセル ファクトリー「カロリ」に提供され、そこで T reg 精製が行われます。

T reg 細胞は、CD8 および CD19 陽性細胞の枯渇と CD25high 細胞の濃縮のために CliniMACS Plus システムを利用して精製されます。

Treg 細胞製剤のリリース基準が定義されます。

製品は、静脈カテーテルを通してレシピエントに注入されます。

他の名前：
  • 制御性T細胞の注入

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

主要な結果の測定

臨床研究のプロトコルにおいて、介入/治療の効果を評価するために最も重要な、計画された結果の尺度。ほとんどの臨床研究には 1 つの主要な結果の測定値がありますが、複数の測定値を持つものもあります。
結果測定
メジャーの説明
時間枠
全体的な反応率
時間枠：最後の T reg 注入から 3 か月後

治療に対する慢性GVHDの反応は、NIHコンセンサス基準に従って評価されます。

全体的な応答は、完全または部分的な応答のいずれかとして定義されます。

完全奏効は、特定の臓器における cGVHD に関連するすべての可逆的症状の解消として定義されます。

部分奏効は、少なくとも 1 つの臓器または部位で、cGVHD に関連する疾患の症状を測定するために使用される尺度が少なくとも 50% 改善すること (例: 皮膚発疹が 80% BSA から 40% BSA に 50% 減少) として定義されます。他の臓器または部位での測定の進行。
最後の T reg 注入から 3 か月後

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

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研究を開始し、研究に対する権限と管理権を持つ組織または個人。
Mario Arpinati

協力者

協力者

臨床研究を支援する治験依頼者以外の機関。このサポートには、資金調達、設計、実装、データ分析、またはレポートに関連する活動が含まれる場合があります。
European Commission

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

研究開始

最初の参加者が臨床試験に登録された実際の日付。 「予想される」研究開始日は、研究者が研究開始日になると考える日付です。
2016年8月3日

一次修了 (予想される)

一次修了

臨床研究の最後の参加者が検査された、または主要な結果測定のための最終データを収集するための介入を受けた日付。治験がプロトコルに従って終了したか終了したかは、この日付には影響しません。完了日が異なる複数の主要評価項目を含む臨床研究の場合、この用語は、すべての主要評価項目のデータ収集が完了した日付を指します。 「予想される」一次完了日は、研究者がその研究の一次完了日になると考える日付です。
2021年9月1日

研究の完了 (予想される)

研究の完了

臨床研究の最後の参加者が検査された、または介入/治療を受けて、主要な結果の尺度、副次的な結果の尺度、および有害事象の最終データを収集した日付 (つまり、最後の参加者の最後の訪問)。 「予想される」研究完了日は、研究者が研究完了日になると考える日付です。
2022年3月1日

試験登録日

最初に提出

最初に提出

治験依頼者または治験責任医師が初めて治験記録を ClinicalTrials.gov に提出した日付。通常、最初の提出日と ClinicalTrials.gov での記録の利用可能日 (最初の投稿日) の間には数日の遅延があります。
2016年4月20日

QC基準を満たした最初の提出物

QC基準を満たした最初の提出物

研究スポンサーまたは治験責任医師が、国立医学図書館 (NLM) の品質管理 (QC) 審査基準と一致する研究記録を最初に提出した日付。治験依頼者または研究者は、NLM の QC 審査基準が満たされるまでに、研究記録を 1 回または複数回修正して提出する必要がある場合があります。研究記録がNLM QC審査基準と一致していることを確認するのは、治験依頼者または治験責任医師の責任です。
2016年4月21日

最初の投稿 (見積もり)

最初の投稿

国立医学図書館 (NLM) の品質管理 (QC) レビューが終了した後、ClinicalTrials.gov で研究記録が最初に利用可能になった日付。通常、治験依頼者または治験責任医師が治験記録を提出した日と最初に投稿された日との間には数日の遅延があります。
2016年4月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

投稿された最後の更新

ClinicalTrials.gov で、研究記録が変更された最新の日付。研究のスポンサーまたは治験責任医師によって変更が ClinicalTrials.gov に提出されたとき (最終更新が提出された日) と最終更新が投稿された日との間に遅延が生じる場合があります。
2021年1月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

治験依頼者または治験責任医師が、国立医学図書館（NLM）の品質管理（QC）審査基準と一致する治験記録の変更を提出した最新の日付。研究記録がNLM QC審査基準と一致していることを確認するのは、治験依頼者または治験責任医師の責任です。
2021年1月14日

最終確認日

最終確認日

治験依頼者または治験責任医師が、ClinicalTrials.gov で臨床治験に関する情報が正確かつ最新であることを確認した最新の日付。募集ステータスが募集中の研究の場合。まだ募集していません。過去 2 年以内に募集が確認されていない場合、研究の募集状況は不明として表示されます。
2021年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

その他の研究ID番号

NCT 番号以外の識別子または ID 番号で、治験依頼者、資金提供者、その他によって臨床治験に割り当てられたもの。これらの番号には、他の治験登録機関や国立衛生研究所の助成金番号からの一意の識別子が含まれる場合があります。
  • 160/2015/O/Sper

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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