重度の難治性慢性 GVHD に対する複数ドナー Treg DLI (TREG2015001)
同種造血幹細胞移植（HSCT）後の重度の難治性慢性移植片対宿主病（GVHD）に対する複数ドナー制御性 T 細胞（Treg）注入（T Reg DLI）
これは、薬物を使用しない介入移植研究です。
介入は、同種造血幹細胞移植後の難治性慢性 GVHD に苦しむ患者へのドナー T 調節細胞濃縮リンパ球の注入によって表されます。
この研究には、次の章で詳述するように、用量漸増段階とそれに続く MTD 段階が含まれます。
用量漸増試験の主な目的は安全性であり、T reg 細胞の MTD の定義につながります。 MTD 試験の主な目的は、3 回目の Treg 注入から 3 か月後の全体的な反応率です。
この研究は、単一センター、単一群の非盲検であり、DOSE ESCALATION フェーズとそれに続く最大耐用量 (MTD) を使用した EXTENDED PHASE を含みます。
この研究の目的は、ステロイド抵抗性の慢性 GVHD 患者におけるドナー由来の精製 T 制御細胞 (T reg DLI) の複数回注入が安全であるかどうか、および GVHD の臨床的寛解を誘導する可能性があるかどうかを評価することです。
調査の概要
詳細な説明
研究中の手順は、元の HSC ドナー (T reg DLI) から得られた精製 Treg 細胞を慢性 GVHD 患者に注入することです。
T reg 細胞は、CD8 および CD19 陽性細胞の枯渇と CD25high 発現の濃縮のために CliniMACS Plus システムを利用して精製されます。 Ｔｒｅｇ精製は、臨床グレードのＣＬＩＮＩ－ＭＡＣＳ（登録商標）装置を使用することにより、ＧＭＰ手順に従って実施される。 プロトコルは 3.5 章で詳述されています。
細胞の採取、輸送、Treg の精製を含む製造プロセス全体が検証されています。
CliniMACS® システムを使用したヒト末梢血からの nTreg の選択の実現可能性は、以前に文書化されています。 これらの研究では、CD8+ および CD19+ 細胞は最終血液製剤から検出されませんでした。 CD4+CD25+CD127lo 発現細胞の最終含有量は、改善された CD25 濃縮手順で平均 79% (範囲 52-82%) でした。 このプロトコルは、Treg GENERATION CONSORTIUM の 2 つのパートナー センターであるリエージュとボストンによっても検証されており、結果は注入のリリース基準を満たしています。 これらの精製手順により、1 kg あたり 0.98 ～ 2.93 x 10e6 の Treg が得られました。 CD4+CD25+CD127-細胞に関する純度が 72.80% から 93.90% の範囲にあることは注目に値します。
2014 年 6 月 20 日に欧州医療機関の高度療法委員会 (CAT) が発行した「高度療法の医療療法の分類に関するリフレクション ペーパー」 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 行 118-131] によると、 Treg DLI は、細胞療法の医薬品と見なされるべきではありません。 実際、体細胞療法医薬品とは、次の 2 つの特徴の両方を満たす生物学的医薬品を意味します。用途が変更された、またはレシピエントとドナーで同じ必須機能に使用されることを意図していない細胞または組織の使用; (b) 細胞または組織の薬理学的、免疫学的、または代謝作用を通じて疾患を治療、予防または診断する目的で、ヒトに使用または投与される特性を有するものとして提示されているもの。 ポイント (a) の目的で、規則 (EC) No 1394/2007 の付属書 I にリストされている操作には、切断、粉砕、成形、遠心分離、抗生物質または抗菌溶液への浸漬、滅菌、照射、細胞分離、濃縮または精製、ろ過、凍結乾燥、凍結、凍結保存、およびガラス化は、実質的な操作とは見なされません。 精製された T reg 産物の調製について上に挙げた手順は、実質的な操作の定義を満たさない。
さらに、同じ文書 [行 286-306] によると、T reg DLI は、相同使用のために投与されるものと見なす必要があります。 実際、「先進医療の分類に関する反省文」で概説されているように、単純な選択方法で採取・分離された細胞を、本来の機能を果たすために再投与することは、一般的に同種利用とみなされます。 細胞集団の同じ必須機能とは、細胞が人体の元の環境から取り除かれたときに、同じ解剖学的または組織学的環境で元の機能を維持するために使用されることを意味します。
したがって、移植患者へのドナー精製 T reg 細胞の注入 (T reg DLI) は、高度治療薬の投与ではなく、移植と見なすべきです。
この研究の目的は、ステロイド抵抗性の慢性 GVHD 患者におけるドナー由来の精製 T 制御細胞 (T reg DLI) の複数回注入が安全であるかどうか、および GVHD の臨床的寛解を誘導する可能性があるかどうかを評価することです。 慢性 GVHD における制御性 T 細胞の病態生理学的関与の観察に基づいて、ドナーの制御性 T 細胞の養子移入は、薬物投与後の in vivo での増殖よりも再現性が高く効果的であると思われます。
実現可能性、毒性、MTD を決定します。 Treg および Tcon の恒常性に対する臨床的影響と効果を評価します。そして、これらの効果が維持できるかどうか、およびそれらが持続する程度を判断します。 また、臨床的（例：患者、疾患、併用薬剤）および生物学的（例：Treg 増殖の程度、Treg：Tcon 比、Treg 機能）の両方で、治療に対する反応の予測因子を評価します。
2015 年 1 月 1 日現在、現在の試験的提案は、「造血幹細胞後の難治性慢性移植片対宿主病における組織および臓器損傷の修復」というタイトルのプロジェクトの一環として、研究とイノベーションに関する欧州連合フレームワーク プログラムから資金提供を受けています。精製された同種異系ドナー調節性Tリンパ球の注入による移植」（頭字語TREGeneration、コード643776）。 このプロジェクトには、さまざまなヨーロッパの機関 (リスボン大学、リエージュ大学、レーゲンスブルク大学、ボローニャ大学) による一連の提案が含まれており、すべて慢性 GVHD の治療における Treg DLI の役割を調査しています。 提案書には、欧州委員会と署名した GRANT AGREEMENT が添付されています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Mario Arpinati, MD
- 電話番号：4073 +39051214
- メール：mario.arpinati@unibo.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Antonella Orlando
- 電話番号：3792 +39051214
- メール：antonella.orlando@aosp.bo.it
研究場所
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BO
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Bologna、BO、イタリア、40138
- 募集
- University Hospital St. Orsola-Malpighi Polyclinic
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コンタクト：
- Mario Arpinati, MD
- 電話番号：+390512144073
- メール：mario.arpinati@unibo.it
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コンタクト：
- Antonella Orlando
- 電話番号：+39 0512143792
- メール：antonella.orlando@aosp.bo.it
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主任研究者：
- Mario Arpinati, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
移植後に発生するか、ドナーリンパ球注入（DLI）またはT細胞によって誘発される、ステロイド不応性の重度の慢性GvHDを伴う同種造血幹細胞移植を受けたすべての患者は、追加します。 慢性 GvHD の診断は、NIH 基準、2014 年更新に基づきます。 慢性 GvHD グレーディングは、更新された NIH 基準に基づいて実行されます。 重度の慢性 GVHD は、少なくとも 1 つの臓器に SCORE 3、または肺に SCORE 2 ～ 3 を有すると定義されます。
ステロイドに対する難治性は、次の基準に基づいて定義されます。
- cGVHD の以前の治療のための予防的カルシニューリン阻害剤に加えて、少なくとも別の免疫抑制薬/戦略の使用。
- -プレドニゾン≥0.25 mg / kg /日（または隔日0.5 mg / kg）の使用（または代替グルココルチコイドの同等の投与） 登録前の少なくとも4週間 兆候と症状の完全な解決なし。
除外基準:
- インフォームドコンセントが得られない。
- -活動性のEBV、CMV、または真菌感染が記録されている患者。
- -アクティブなHBV、HCVまたはHIV感染の患者。
- -非黒色腫皮膚がんを除く、前年以内に固形腫瘍と診断された患者。
- -最後の血液学的評価で残存疾患の証拠がある患者。
- 臨床状態が悪い患者 (ECOG 3-4)
- 妊娠が確認された女性患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Treg DLI
これは、薬物を使用しない介入移植研究です。 介入は、同種造血幹細胞移植後の難治性慢性 GVHD に苦しむ患者へのドナー T 調節細胞濃縮リンパ球の注入によって表されます。 この研究は、単一センター、単一群の非盲検であり、DOSE ESCALATION フェーズとそれに続く最大耐用量 (MTD) を使用した EXTENDED PHASE を含みます。 用量漸増段階では、各患者は精製されたドナーT reg 細胞を3回投与され、それぞれ1か月間隔で静脈内投与されます。 精製された Treg の用量レベルは 5x10e5/kg、1x10e6/kg および 2x10e6/kg であり、それぞれ 1.7x10e5/kg、3.3x10e5/kg および 6.6x10e5/kg の 3 つの用量になります。 用量漸増試験では、試験中の有害事象の発生に応じて、少なくとも 9 人の患者が必要になります)。 Fleming 氏によると、MTD 研究の患者は約 10 人である必要があります。 |
精製された Treg 細胞は、元の HSC ドナー (T reg DLI) から取得されます。 Treg の準備は、元の幹細胞ドナーからの無刺激のドナー白血球搬出から開始します。 アフェレーシス製品は、ミラノのセル ファクトリー「カロリ」に提供され、そこで T reg 精製が行われます。 T reg 細胞は、CD8 および CD19 陽性細胞の枯渇と CD25high 細胞の濃縮のために CliniMACS Plus システムを利用して精製されます。 Treg 細胞製剤のリリース基準が定義されます。 製品は、静脈カテーテルを通してレシピエントに注入されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体的な反応率
時間枠：最後の T reg 注入から 3 か月後
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治療に対する慢性GVHDの反応は、NIHコンセンサス基準に従って評価されます。 全体的な応答は、完全または部分的な応答のいずれかとして定義されます。 完全奏効は、特定の臓器における cGVHD に関連するすべての可逆的症状の解消として定義されます。 部分奏効は、少なくとも 1 つの臓器または部位で、cGVHD に関連する疾患の症状を測定するために使用される尺度が少なくとも 50% 改善すること (例: 皮膚発疹が 80% BSA から 40% BSA に 50% 減少) として定義されます。他の臓器または部位での測定の進行。 |
最後の T reg 注入から 3 か月後
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。