アジアにおけるMDSの臨床およびゲノム登録

骨髄異形成症候群 (MDS) は、急性骨髄性白血病 (AML) に進行する重大なリスクを伴い、血球減少症につながる無効な造血を特徴とするクローン性造血幹細胞障害のグループです。 MDS の従来の予後スコアリングは、血球減少の程度、骨髄芽球浸潤のパーセンテージ、および核型異常に基づいています。 予後スコアリングに基づくリスク カテゴリは、治療アプローチを決定します。 高リスク MDS の治療には、低メチル化剤 (HMA) の使用と、若い患者に対する同種造血幹細胞移植 (HSCT) が含まれます。 アザシチジンとデシタビンを含む HMA を使用した臨床研究では、高リスク患者で約 40% の応答率が示され、応答期間の中央値はわずか 9 ～ 15 か月でした。 HMA の失敗は、悲惨な結果と 5 か月未満の生存期間の中央値に関連付けられています。 したがって、AML への進行と HMA への抵抗性は、満たされていない重要な臨床ニーズです。

MDS の病態生理と AML への進行には、細胞遺伝学的、遺伝的、およびエピジェネティックな異常が関与しています。 次世代シーケンシングからのゲノムワイドおよびターゲットを絞った分析により、予後および治療上の重要性を持つ可能性のある変異が特定されました。 45 を超える遺伝子の反復変異が、85% 以上の症例で見られます。 これらの変異は、DNA メチル化 (DNMT3A、TET2、IDH1/2)、翻訳後クロマチン修飾 (EZH2、ASXL1)、転写調節 (TP53、RUNX1、GATA2)、RNA スプライソソーム機構 (SF3B1、U2AF1、 SRSF2、ZRSR2)、凝集複合体 (STAG2)、およびシグナル伝達 (JAK2、KRAS、CBL)。 TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、SRSF2、および ASXL1 の変異は、生存率の低下の前兆です。 FLT3 の内部タンデム重複 (FLT3-ITD) などの特定の変異は、疾患の進行中に観察されており、潜在的な治療標的です。 全ゲノム配列決定 (WGS) から得られたデータは、MDS から AML へのクローン進化が動的で複雑であることを示しています。 形質転換中のクローンの選択は、クローン拡大中の遺伝的変化の獲得、および遺伝毒性化学療法への曝露によって形作られます。

MDS の分子構造をよりよく理解することは、重要な臨床的意味を持ちます。 第一に、分子異常に基づく MDS の予後予測は、治療のために患者を層別化する際の現在のモデルを補完します。 第二に、分子マーカーは、HMA による治療に対する反応と耐性をより適切に予測できる可能性があります。 第三に、FLT3-ITD 陽性二次 AML における FLT3 阻害剤の使用によって例示されるように、治療抵抗性または白血病性形質転換中のターゲッティング可能な分子マーカーの検出は、特定の治療の機会を提供する可能性があります。 したがって、MDS の将来の治療戦略には、単剤または組み合わせアプローチを含むより効果的な治療法を設計する際の遺伝情報の活用が含まれる可能性があります。 MDS の分野の知識には重大なギャップがあります。 第一に、予後層別化において分子を臨床病理学的特徴と統合する十分に確立されたモデルは現在ありません。 アジアの MDS 患者では、大規模なレジストリの臨床病理学的および分子情報が不足しています。 今日まで、予後と治療反応に対する分子異常の影響に焦点を当てたデータは不足しています。

提案されたコホート研究は、アジア人患者における MDS および二次性 AML の臨床およびゲノム登録の登録を確立することを目的としており、これにより、患者の変異プロファイルおよび生存の予後モデルの確立、ならびに治療戦略の調査および治療の予測が可能になります。応答。