Klinisches und genomisches Register von MDS in Asien

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine Gruppe klonaler hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch eine ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet sind, die zu Zytopenie führt, mit einem erheblichen Risiko für eine Progression zur akuten myeloischen Leukämie (AML). Die herkömmliche prognostische Bewertung von MDS basiert auf dem Grad der Zytopenie, dem Prozentsatz der Knochenmarkblasteninfiltration und karyotypischen Anomalien. Risikokategorien nach prognostischem Scoring bestimmen die Therapieansätze. Die Behandlung von Hochrisiko-MDS umfasst die Anwendung von Hypomethylierungsmitteln (HMA) und allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bei jüngeren Patienten. Klinische Studien mit HMAs, einschließlich Azacitidin und Decitabin, haben eine Ansprechrate von etwa 40 % bei Hochrisikopatienten und eine mittlere Ansprechdauer von lediglich 9 bis 15 Monaten gezeigt. HMA-Versagen ist mit einem düsteren Ergebnis und einer medianen Überlebenszeit von weniger als 5 Monaten verbunden. Daher sind die Progression zu AML und die Resistenz gegen HMA wichtige unerfüllte klinische Bedürfnisse.

Die Pathophysiologie von MDS und sein Fortschreiten zu AML beinhalten zytogenetische, genetische und epigenetische Aberrationen. Genomweite und gezielte Analysen aus Next-Generation-Sequencing haben Mutationen identifiziert, die prognostische und therapeutische Bedeutung haben können. Wiederkehrende Mutationen in mehr als 45 Genen werden in über 85 % der Fälle gefunden. Diese Mutationen finden sich in Genen, die an der DNA-Methylierung (DNMT3A, TET2, IDH1/2), der posttranslationalen Chromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), der Transkriptionsregulation (TP53, RUNX1, GATA2), der RNA-Spleißosomenmaschinerie (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), Kohäsionskomplexe (STAG2) und Signaltransduktion (JAK2, KRAS, CBL). Mutationen in TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 und ASXL1 deuten auf ein geringeres Überleben hin. Spezifische Mutationen, wie z. B. interne Tandem-Duplikationen von FLT3 (FLT3-ITD), wurden während des Krankheitsverlaufs beobachtet und sind potenzielle therapeutische Ziele. Daten aus der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) haben gezeigt, dass die klonale Evolution von MDS zu AML dynamisch und komplex ist. Die Auswahl von Klonen während der Transformation wird durch den Erwerb genetischer Veränderungen während der klonalen Expansion sowie durch die Exposition gegenüber einer genotoxischen Chemotherapie geprägt.

Ein besseres Verständnis der molekularen Landschaft von MDS hat wichtige klinische Implikationen. Erstens wird die Prognose von MDS auf der Grundlage molekularer Aberrationen die aktuellen Modelle bei der Stratifizierung von Patienten für die Behandlung ergänzen. Zweitens können molekulare Marker das Ansprechen und die Resistenz auf die Behandlung mit HMAs besser vorhersagen. Drittens kann der Nachweis zielgerichteter molekularer Marker während einer Behandlungsresistenz oder leukämischen Transformation eine Gelegenheit für eine spezifische Therapie bieten, wie durch die Verwendung von FLT3-Inhibitoren bei FLT3-ITD-positiver sekundärer AML veranschaulicht wird. Daher können zukünftige Behandlungsstrategien für MDS die Nutzung genetischer Informationen beinhalten, um eine effektivere Therapie zu entwickeln, die einzelne Wirkstoffe oder kombinatorische Ansätze umfasst. Auf dem Gebiet der MDS bestehen erhebliche Wissenslücken. Erstens gibt es derzeit kein gut etabliertes Modell, das molekulare mit klinisch-pathologischen Merkmalen in der prognostischen Stratifizierung integriert. Es fehlt an umfangreichen klinisch-pathologischen und molekularbiologischen Registerdaten zu asiatischen Patienten mit MDS. Bis heute gibt es nur wenige Daten, die sich auf die Auswirkungen molekularer Aberrationen auf die Prognose und das Ansprechen auf die Behandlung konzentrieren.

Die vorgeschlagene Kohortenstudie zielt darauf ab, ein Register klinischer und genomischer Register von MDS und sekundärer AML bei asiatischen Patienten zu erstellen, das die Erstellung des Mutationsprofils von Patienten und eines prognostischen Modells für das Überleben sowie die Untersuchung von Behandlungsstrategien und Behandlungsvorhersagen ermöglicht Antwort.