進行性または転移性黒色腫患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用 (VECODUE)

BRAF V600E 変異を有する未治療の進行性黒色腫患者を対象に実施された BRIM-3 試験では、変異 BRAF の強力な阻害剤であるベムラフェニブは、ダカルバジンと比較して OS および PFS の延長と関連していました。 同じ設定で、ベムラフェニブと MEK の選択的阻害剤であるコビメチニブの併用は、ベムラフェニブ単剤療法と比較して、PFS と奏効率の有意な改善をもたらし、事前に指定された有意性の境界を超えなかった OS の利点をもたらしました。 （COBRIM試験）。 未治療の BRAF 変異患者では、抗 PD-1 ベースの免疫療法と BRAF を標的とする薬剤の両方が実行可能な治療選択肢であり、前者と後者の薬剤はそれぞれより持続的で早期の反応に関連しています。

NCCN ガイドラインで示唆されているように、免疫療法後に疾患が進行した患者に BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤を組み合わせて使用​​することも可能ですが、この状況で実施された研究が不足していることを考えると、カテゴリー 1 のエビデンスによってはサポートされていません。

この第 II 相試験の主な目的は、手術不能な局所進行/転移性疾患に対して第一選択の全身免疫療法を受けた進行性黒色腫患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用の有効性と安全性を評価することです。

上記で証明されているように、ベムラフェニブは BRAF V600E キナーゼ (この変異はメラノーマの 50% から 60% に見られる) を阻害し、50% を超える驚くべき臨床応答率と、切除不能な病期の患者の OS の統計的に有意な改善を可能にします。 IIIおよびIVの黒色腫。

しかし、BRAF-I 治療の臨床的有用性は、薬剤耐性の発生によって制限されています。 BRAF V600E 黒色腫細胞における BRAF-I 耐性の発生の根底には、MEK1 の点変異、変異型 BRAF V600E の増幅、密接に関連するセリントレオニンキナーゼ活性の上昇、NRAS 変異の活性化、COT/Tpl2 レベルの上昇、BRAF V600E の異常なスプライシング、および成長因子受容体のアップレギュレーション。 これらの変化のほとんどは、メラノーマ細胞の増殖、生存、および転移の可能性において主要な役割を果たすMAPK経路を再活性化することによってBRAF-I耐性を引き起こす[Shi 2014a, Shi 2014b, Van Allen 2014].

新規 MEK-1、トラメテニブまたはコビメチニブによる MEK の阻害は、BRAF-1 耐性によって誘導される MAPK 経路の再活性化を克服し、BRAF-1 と組み合わせた場合に黒色腫患者の OS と OvRR の両方を増加させることが実証されている [Flaherty 2012a、Flaherty 2012b、Hoeflich 2012、Ribas 2014]。 上記の第 III 相研究である未治療の切除不能な局所進行性または転移性 BRAF V600 変異陽性メラノーマの 495 人の患者は、ベムラフェニブ単独と比較して、ベムラフェニブとコビメチニブの併用が PFS および客観的反応の改善をもたらすことを示しました。 OSの改善と毒性プロファイルの幾分増加の初期の証拠がある[Larkin 2014]。