進行性または転移性黒色腫患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用 (VECODUE)
VECODUE 手術不能な局所進行性または転移性黒色腫に対する一次免疫療法による治療を受けた患者を対象としたベムラフェニブとコビメチニブの併用療法の第 II 相試験
BRAF V600E 変異を有する未治療の進行性黒色腫患者を対象に実施された BRIM-3 試験では、変異 BRAF の強力な阻害剤であるベムラフェニブは、ダカルバジンに。 同じ設定で、ベムラフェニブと MEK の選択的阻害剤であるコビメチニブの併用は、ベムラフェニブ単剤療法と比較して、PFS と奏効率の有意な改善をもたらし、事前に指定された有意性の境界を超えなかった OS の利点をもたらしました。 （COBRIM試験）。 未治療の BRAF 変異患者では、抗 PD-1 ベースの免疫療法と BRAF を標的とする薬剤の両方が実行可能な治療選択肢であり、前者と後者の薬剤はそれぞれより持続的で早期の反応に関連しています。
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のガイドラインで示唆されているように、免疫療法後に進行性疾患を有する患者に BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤を組み合わせて使用することも可能ですが、実施された研究の欠如を考慮して、カテゴリー 1 の証拠によってサポートされていません。この設定で。
この第 II 相試験の主な目的は、手術不能な局所進行/転移性疾患に対して第一選択の全身免疫療法を受けた進行性黒色腫患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用の有効性と安全性を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
BRAF V600E 変異を有する未治療の進行性黒色腫患者を対象に実施された BRIM-3 試験では、変異 BRAF の強力な阻害剤であるベムラフェニブは、ダカルバジンと比較して OS および PFS の延長と関連していました。 同じ設定で、ベムラフェニブと MEK の選択的阻害剤であるコビメチニブの併用は、ベムラフェニブ単剤療法と比較して、PFS と奏効率の有意な改善をもたらし、事前に指定された有意性の境界を超えなかった OS の利点をもたらしました。 （COBRIM試験）。 未治療の BRAF 変異患者では、抗 PD-1 ベースの免疫療法と BRAF を標的とする薬剤の両方が実行可能な治療選択肢であり、前者と後者の薬剤はそれぞれより持続的で早期の反応に関連しています。
NCCN ガイドラインで示唆されているように、免疫療法後に疾患が進行した患者に BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤を組み合わせて使用することも可能ですが、この状況で実施された研究が不足していることを考えると、カテゴリー 1 のエビデンスによってはサポートされていません。
この第 II 相試験の主な目的は、手術不能な局所進行/転移性疾患に対して第一選択の全身免疫療法を受けた進行性黒色腫患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用の有効性と安全性を評価することです。
上記で証明されているように、ベムラフェニブは BRAF V600E キナーゼ (この変異はメラノーマの 50% から 60% に見られる) を阻害し、50% を超える驚くべき臨床応答率と、切除不能な病期の患者の OS の統計的に有意な改善を可能にします。 IIIおよびIVの黒色腫。
しかし、BRAF-I 治療の臨床的有用性は、薬剤耐性の発生によって制限されています。 BRAF V600E 黒色腫細胞における BRAF-I 耐性の発生の根底には、MEK1 の点変異、変異型 BRAF V600E の増幅、密接に関連するセリントレオニンキナーゼ活性の上昇、NRAS 変異の活性化、COT/Tpl2 レベルの上昇、BRAF V600E の異常なスプライシング、および成長因子受容体のアップレギュレーション。 これらの変化のほとんどは、メラノーマ細胞の増殖、生存、および転移の可能性において主要な役割を果たすMAPK経路を再活性化することによってBRAF-I耐性を引き起こす[Shi 2014a, Shi 2014b, Van Allen 2014].
新規 MEK-1、トラメテニブまたはコビメチニブによる MEK の阻害は、BRAF-1 耐性によって誘導される MAPK 経路の再活性化を克服し、BRAF-1 と組み合わせた場合に黒色腫患者の OS と OvRR の両方を増加させることが実証されている [Flaherty 2012a、Flaherty 2012b、Hoeflich 2012、Ribas 2014]。 上記の第 III 相研究である未治療の切除不能な局所進行性または転移性 BRAF V600 変異陽性メラノーマの 495 人の患者は、ベムラフェニブ単独と比較して、ベムラフェニブとコビメチニブの併用が PFS および客観的反応の改善をもたらすことを示しました。 OSの改善と毒性プロファイルの幾分増加の初期の証拠がある[Larkin 2014]。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Napoli、イタリア、80131
- Fondazione G.Pascale
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は、組織学的に確認された、切除不能なステージ IIIc またはステージ IV の転移性黒色腫を持っている必要があります。 ステージ IIIc の疾患は切除不能であり、腫瘍外科専門医による確認が必要です。
- ベムラフェニブ/コビメチニブ治療が担当医師によって予定されている、進行性疾患に対して以前に1つの免疫療法全身レジメンを受けた進行性黒色腫の患者。
- 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4剤を除いて、アジュバント治療は許可されています。
- 患者は、BRAF / MEK阻害剤による局所進行切除不能または転移性の治療を受けていない必要があります。
- 黒色腫腫瘍組織における BRAFV600 変異陽性状態の文書化 BRAF V600 変異検査;
- RECIST v1.1基準による疾患に応じた少なくとも1つの測定可能な病変;
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜2;
- -18歳以上の男性または女性の患者;
- -参加することができ、研究関連の手順を実行する前に書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、研究プロトコルを遵守する;
- -平均余命は12週間以上。
除外基準:
- -切除不能なステージIIIcまたはステージIVの黒色腫に対する以前の全身治療の履歴（以前の抗RAFまたはMEK剤） 1つの以前の第一選択免疫療法以外;
- -試験治療の初回投与前14日以内の緩和放射線療法;
- -試験治療の初回投与前14日以内の大手術または外傷;
-活動性の悪性腫瘍（BRAF変異黒色腫以外）または過去3年以内の以前の悪性腫瘍の患者は除外されます。切除された黒色腫、切除されたBCC、切除された皮膚SCC、切除された黒色腫、切除された子宮頸部の癌腫、および切除された乳房の上皮内癌の患者を除く;臓器機能に基づく除外基準。
眼球:
- -神経感覚網膜剥離/中心性漿液性脈絡網膜症（CSCR）、網膜静脈閉塞症（RVO）または血管新生黄斑変性の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠;
RVO の危険因子を以下に示します。 現在、以下の状態にある患者は除外されます。
- -眼圧が21 mmHg以上の制御されていない緑内障;
- 血清コレステロール≧グレード2;
- 高トリグリセリド血症≧グレード2;
- 高血糖（空腹時）≧グレード2;
心臓:
以下を含む、臨床的に重大な心機能障害の病歴：
- 現在の不安定狭心症;
- -ニューヨーク心臓協会クラス2以上の症候性うっ血性心不全;
- -先天性QT延長症候群または平均（3回の測定の平均）の病歴 ベースラインでのQTcF≧450ミリ秒または修正不可能な異常 血清電解質（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン）;
- -制御されていない高血圧≧グレード2（降圧薬でグレード1以下に制御された高血圧の既往のある患者が適格です）;
- -左心室駆出率（LVEF）が制度上の正常下限（LLN）または50％未満のいずれか低い方。
中枢神経系：
- 活動性/症候性 CNS 病変を有する患者は除外されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シングルアーム
ベムラフェニブは、1日2回960 mgで経口投与されます。 1〜28日目。 コビメチニブは、疾患が進行するまで、各 28 日間の治療サイクルの 1 ～ 21 日目に 60 mg を 1 日 1 回経口投与されます。 治療は、進行性疾患の発症（治験責任医師の評価による）、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、治療担当医師が判断した理由、またはスポンサーによる研究の終了まで継続されます。 |
ベムラフェニブは、1日2回960 mgで経口投与されます。 1～28日目
コビメチニブは、各 28 日間の治療サイクルの 1 ～ 21 日目に 60 mg qd で経口投与されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存
時間枠：登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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OSは、治療の初日から何らかの原因による死亡日まで計算されます。データ分析の時点で死亡したことがわかっていない患者は、患者が知っていた最後の記録日の時点で打ち切られます。生きてください。
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登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PFS
時間枠：登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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PFSは、研究治療の開始から、疾患の進行または何らかの原因による死亡の最初の発生までの時間として定義されます.PFSは、RECIST v1.1に従って研究者が評価した疾患状態に基づいて計算されます.
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登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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ORR
時間枠：登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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ORRは、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）のいずれかの最良の全体奏効を有する患者の割合として定義され、RECIST v1.1に従って治験責任医師によって評価された疾患状態に基づいて計算されます
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登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディチェア：Paolo Antonio Ascierto、IRCCS Fondazione Pascale Naploli
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ベムラフェニブの臨床試験
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CytomX Therapeutics終了しましたリンパ腫 | 固形腫瘍アメリカ, オランダ, ポーランド, スペイン, ウクライナ, イギリス