切除不能な結腸直腸肝転移患者に対する 2 段階肝切除による生体肝移植 (LIVERT(W)OHEAL)

目的

本研究の目的は、治癒目的での結腸直腸癌の切除不能な肝転移の治療のために、左側生体ドナー肝移植および右門脈結紮を伴う 2 段階肝切除を評価することです。

学習環境

この研究は、治験責任医師が開始した、二施設、一群の試験です。 倫理的な理由から、肝移植手順の優位性が期待されるため、対照群を実施しないことが決定されました。 したがって、移植コホートを、実際の化学療法のゴールド スタンダードを受けた歴史的対照群と比較することが決定されました。

エンドポイント 主要エンドポイント 主要エンドポイントは、2 段階の手順における肝移植の第 2 ステップから 36 か月後の患者の全生存期間です。

この時点は、腫瘍手術のこの最後の段階から患者に「腫瘍がない」とみなさなければならないので、選択された。

二次エンドポイント

二次エンドポイントは次のとおりです。

• 肝切除の第 2 段階から 36 か月後の患者の無再発生存率。
• Clavien-Dindo 分類に従って IIIb 以上の合併症として定義される、ドナーとレシピエントの両方の罹患率。

患者の選択

切除不能な結腸直腸肝転移を有し、肝外腫瘍量（切除可能な肺転移を除く）を有しないすべての患者は、以下の場合、研究対象の潜在的な候補です。

• -少なくとも8週間の全身化学療法後のRECIST基準によると、腫瘍量は少なくとも「安定した疾患」です
• 外科医、腫瘍専門医、放射線専門医で構成される外部の独立した審査委員会が、研究の選択基準を確認し、承認しました。

除外基準

次の場合、患者は研究参加の資格がありません。

• 切除可能な肺転移を除いて、肝外腫瘍量がある
• 適切なドナーが利用できない
• 移植を妨げる重大な合併症
• 化学療法中に腫瘍の進行があります。

治療方法 潜在的なレシピエントが入院基準と除外基準を満たし、適切な生体ドナーの可能性がある場合、患者は特別な移植病棟に入院し、標準的な評価プロトコルに従って、この特別な環境での肝移植の評価プロセスが開始されます。特定のセンターの。 この手順には、肝移植の標準的な評価に加えて、腫瘍量の PET-CT スキャンが含まれます。

肝移植の禁忌が除外された場合、潜在的なレシピエントは移植委員会で議論され、その後Eurotransplantの待機リストに臓器レシピエントとしてリストされます。

さらに、患者の病歴と利用可能なすべての画像は、経験豊富な肝胆道外科医、腫瘍医、放射線科医で構成される外部の審査委員会に送られ、専門分野から個々の症例を評価します。 3 人のレビュー担当者全員が患者の研究への参加を承認した場合にのみ、次の手順が実行されます。

これで、潜在的なドナーが生体寄付プロセスのために評価されます。 これには、超音波、胆道を視覚化するための MR スキャン、および CT スキャンが含まれます。 後者のものは、寄付された肝臓実質と残りの肝臓実質の正確な体積分析で分析されます。 さらに、評価プロセスには、心臓病検査と投薬前の訪問、LiMAX テストが含まれます。 ドナーとレシピエントの両方が、臨床心理士による面接を受けます。

評価手順の最後に、個々の患者のケースは、それぞれの州医師会の独立した生活寄付委員会によって判断されます。

手術手順 - ステップ 1 移植手順は、肝臓外の腫瘍症状を除外するために、レシピエントの腹腔を広範囲に調査することから始まります。 肝外腫瘍負荷がない場合、左半肝切除が行われます (肝臓切除自体は、適切なデバイスを使用して行われます。 Cavitron Ultrasound Aspirator)、切除面は転移の局在に依存し、個々の患者によって異なる場合があります。 その後の左外側グラフトの動脈流入の再構築のために、総肝動脈から静脈介在グラフト (通常はレシピエントの伏在静脈) が確立されます。

並行して、ドナー手順が開始され、それによって左側肝切除術 (セグメント II および III の切除) が実行されます。 キャビトロン超音波吸引器）。

左側移植片は同所的に移植されます。 移植片のより急速な成長と再生を誘導するために、門脈圧を測定しながら右門脈を結紮します (ALPPS 手順に従って)。 移植片の胆道樹の再建は、胆腸吻合を行うことで実現される。 これにより、ステップ 2 で右の肝臓を簡単に調達できます。

免疫抑制は、次のプロトコルに従って実行されます。

• 術中

  500 mg メチルプレドニゾロン i.v.

• 術後早期

タクロリムス 目標レベル 5 ～ 10 ng/ml

ミコフェノール-モフェチル 1000 mg 1 日 2 回

バシリキシマブ 20 mg 静脈内移植当日とPOD 4

プレドニゾロン 0.5 mg/kg 体重/日、POD 1 - 10 から、10 日ごとに 0.1 mg/kg 体重/日の減量

※移植手術後3ヶ月

エベロリムスとタクロリムスの併用 両方とも目標レベルは約 5 ng/ml

両方の手術ステップの間に、継続的な実験室分析と超音波調査が行われます。 おそらく 3 週間後、CT スキャン、その後の MEVIS 分析、LiMAX テストが行​​われます。 正常な肝機能と診断された場合、ステップ 2 は翌日に予定されています。

手術手順 - ステップ 2 この手術では、残りの右肝臓が取り除かれます。 これにより、両方の肝臓がステップ 1 で完全に分離されているため、追加の実質切除は通常必要ありません。

フォローアップ フォローアップは、センターの移植ユニットによって調整されます。 これには、2 段階の手順 (ステップ 2) の終了から 6、9、18、および 30 か月後の胸部と腹部の CT スキャンが含まれます。 さらに、ステップ 2 から 3 か月後、1 年、2 年、3 年後に PET-CT スキャンが行われます。これらの時点で、移植片の肝機能を評価するために LIMAX テストも行われます。 さらに、個々の免疫抑制体制が記録されます。 アジュバント化学療法の場合、薬剤、薬剤の期間および耐容性が登録されます。

統計的方法 一次エンドポイント (全生存率) および二次エンドポイントの「無病生存率」は、競合するイベントであるため、グレイ検定を使用してモデルで調べられます。 両方のイベントについて、計算されたハザード比は 95 % の信頼区間で示されています。

ドナーまたはレシピエントの罹患率を反映する他のすべての副次評価項目は、グループ間のフィッシャーの正確確率検定を使用して比較されます。 グループごとのこれらの有害事象の絶対および相対頻度が報告されます。

すべてのテストの有意水準は、α=0.05 として定義されます。 分析は、「治療の意図」の原則に従って実行されます。 サブグループ解析は予定されていません。

集中モニタリングとデータおよび安全性モニタリング委員会 データのモニタリングは、イエナとテュービンゲンにある臨床研究センターによって行われます。

参加機関 ドイツ医師会は、イエナとテュービンゲンの肝移植センターの研究プロトコルを承認しました。 この研究の間、他の移植センターが研究に参加できるようにすることはできません。