一次 ITP の DNA メチル化に対する DNMT SNP の影響

免疫性血小板減少症 (ITP) は、血小板数の一時的または持続的な減少と、血小板減少症の程度に応じて出血リスクの増加を特徴とする成人および子供の免疫介在性後天性疾患です (Rodeghiero et al., 2009)。 国際ガイドラインでは、血小板減少症を末梢血血小板数が 100,000/uL 未満であると定義しています (Raj, 2017)。 100,000/uL から 150,000/uL の間の血小板数値は、明らかに健康な人によく見られ (Adibi et al., 2007)、この閾値は、妊娠に伴う軽度の「生理的」血小板減少症に対する懸念を軽減します (Neunert et al., 2011)。

免疫性血小板減少症は、一次性または二次性である可能性があります。 一次 ITP は除外診断です。 二次 ITP は、基礎疾患/状態が原因で発生します。 二次 ITP の原因には、感染症 (CMV、ヘリコバクター ピロリ、HCV、HIV、水痘帯状疱疹)、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、薬物誘発性、リンパ増殖性疾患、骨髄移植後、およびワクチン接種後が含まれます (Neunert et al., 2011)。 .

原発性 ITP は、血小板破壊の増加と不十分な血小板産生の両方を引き起こす後天性自己免疫疾患です。 自己反応性 B リンパ球、Th1/Tc1 分極化、T 細胞媒介性血小板溶解、異常な循環 Treg 細胞など、複数のメカニズムがこれに寄与している可能性があります。 また、DNA メチル化は ITP の病態生理に関与している可能性があります (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011)。

DNA メチル化は、DNA 修飾の遺伝的、安定的、かつ可逆的な方法です。ヌクレオチド配列を変更せずに遺伝子発現を調節できます (Huiyuan et al., 2013)。 DNA メチル化は、DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) によって媒介されます。 DNMT3A と DNMT3B を含む DNMT グループには 5 つのメンバーがいます (Okano et al., 1999)。 DNMT3A と DNMT3B は de novo メチル化を触媒し、胚内および胎児の発育中の DNA メチル化パターンの確立に重要です (Sawalha, 2008)。

DNA メチル化状態は免疫応答の調節に関与しており、免疫細胞のメチル化パターンが失われると、異常な遺伝子発現が誘導されて自己免疫疾患が引き起こされます。 ITP は、疾患の病因に関与する異常な DNA メチル化を伴う多くの免疫不全を伴う自己免疫疾患です (Huiyuan et al., 2013)。 Chen et al., 2011 は、ゲノム DNA のメチルシトシン濃度を定量化することにより、異常な DNA メチル化が ITP の病因に関与している可能性があると結論付けました。 彼らは、ITP 患者の CD4 T 細胞に低メチル化パターンを発見しました。

DNMT3A および DNMT3B DNA メチルトランスフェラーゼは、異なる染色体上の異なる遺伝子によってコードされます (Sawalha、2008)。 DNMT3A 遺伝子には、-448G/A SNP を含む、DNMT3A 酵素の触媒活性に影響を与える可能性のある多くの一塩基多型 (SNP) があります (Zhao et al., 2012)。 DNMT3B 遺伝子には、-149 C/T SNP および -579 G/T SNP を含む 21 の多型が同定されています (Zhang et al., 2015)。

アシュート大学病院での以前の研究 (AbdelKader et al., 2018) では、DNMT3A -448 G/A SNP バリアント A 対立遺伝子は原発性 ITP のリスク低下と有意に関連していましたが、DNMT3B -149C/T SNP バリアント T 対立遺伝子は有意に関連していました。は、一次 ITP のリスクのほぼ 2 倍の増加と有意に関連していました。 ただし、この関連付けの背後にある基になるメカニズムは調査されていません。 著者らは、この関連性を理解するために、DNMT 遺伝子の mRNA 発現、DNA メチルトランスフェラーゼの酵素活性、全体的なメチル化 DNA の定量化、および/または一次 ITP 病因に関与するメチル化感受性遺伝子のメチル化状態を研究することを推奨しています。