子癇前症女性における有害な妊娠転帰の予測因子としての胎盤成長因子

はじめに ケアの進歩にもかかわらず、子癇前症は依然として世界中の妊産婦および周産期の罹患率と死亡率の主要な原因であり、その症候性は診断と管理を困難にしています.1 子癇前症 (PE) は、妊娠 20 週以降に新たに発症する高血圧とタンパク尿によって定義される、妊娠特有の症候群です.2 これは妊娠の 2 ～ 8% を複雑にし、年間 50,000 人以上の妊産婦死亡の原因となっています.2,3 適切な妊産婦ケアへのアクセスの欠如が大きな問題となっている開発途上国では、妊産婦死亡率が 15% にも達しているのに対し、先進国では 0% から 1.8% です.1 Ebonyi State University Teaching Hospital における妊産婦死亡率の 10 年間のレビューでは、PE と子癇が妊産婦死亡の 6.1% を占めることが示されました。 子癇前症は複数の臓器系に影響を及ぼし、母体と胎児に深刻な合併症を引き起こす可能性があります.5-10 PE に起因する妊産婦および周産期の罹患率および死亡率は、その合併症によるものです。 母体の合併症には、子癇、脳血管発作、胎盤剥離、播種性血管内凝固症候群、溶血、肝酵素の上昇、低血小板（HELLP）症候群、肝出血または破裂、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群、急性腎不全、および死亡が含まれます。 周産期の影響には、死産、早産、胎児発育遅延 (FGR)、および新生児の死亡が含まれます.5-10 PE の唯一の治療法は、胎盤の分娩です.9-13 PEの女性のケアにおける課題は、合併症のリスクが高い女性を特定して、適切でタイムリーな分娩を提供できるようにすることです.14 PEに関連する症状のほとんどは一般的で非特異的であり、有害な結果の予測可能性が低くなる可能性があります.15 さらに、母体および周産期の有害転帰を予測する能力は依然として乏しい.15 PE に関連する有害転帰のリスクがある患者を認識することで、この状態に関連する母体および周産期の罹患率と死亡率を軽減または回避することができます.16 タンパク尿や尿酸などの現在利用可能な生化学的マーカーは、子癇前症の女性の有害な妊娠転帰の悪い予測因子であることが示されています.16-20 これは、母体と胎児のリスクを予測できる臨床診断検査が役立つ可能性があることを示唆しています。 生化学的マーカーの中でも、PlGF などの血管新生因子が最近注目されています。 胎盤増殖因子は、血管内皮増殖因子に関連する血管新生増殖因子であり、栄養膜によってのみ産生されます.18 血管新生/抗血管新生因子の不均衡が PE の病態生理学に関与していることを示唆する証拠が増え続けています.18 PE の病因に関する研究は、血管新生成長因子の濃度の低下に起因する胎盤形成不全の病因モデルの仮説を支持しています (遊離 PlGF) および可溶性 Fms 様チロシンキナーゼ-1 (sFlt-1) などの抗血管新生因子の濃度の増加.16-24 PlGF 検査に関する研究の大半は、PE の予測または PE が疑われる場合の診断の確認に焦点を当てています。 このバイオマーカーは PE の優れた予測値を持っていますが、主要な問題は、その後の疾患の発症を防ぐことができる明確な介入がないことです。 ビタミンCとビタミンE、アスピリン、またはカルシウムの補給などのいくつかの予防措置は、その後のPEの発症を一貫して防ぐことができません.より集中的な監視から。 現在、研究は、PE患者の転帰を予測する際の血漿血管新生因子および抗血管新生因子の役割を評価することに焦点を当てています。 母体の血清 PlGF レベルの低下と母体および胎児の有害転帰との間には正の相関関係があることが研究で示されています.21 これらの発見は、PlGF が PE の予測と、関連する有害転帰の発生に関する予後の両方に役立つ可能性があるという推測につながっています。

アバカリキにおける母体の罹患率と死亡率への PE の寄与と、有害な妊娠転帰に関する利用可能な生化学的マーカーの予測精度の低さ、および子癇前症の女性における有害な転帰のより良い予測因子の探索を考慮して、子癇前症の女性の転帰の予測因子としての PlGF に関する研究アバカリキでは重要です。

1.1 研究の正当化 子癇前症は、世界中の妊産婦の罹患率と死亡率の主要な原因の 1 つであり続けています.22 PE による妊産婦死亡は、この状態に関連する合併症によるものです.20-25 病気の合併症の臨床的予測は、母親と赤ちゃんの罹患率と死亡率を防ぐためのタイムリーな管理の開始を容易にする可能性があります。 子癇前症の女性における有害転帰の現在の予測バイオマーカー（タンパク尿または尿酸）に関する研究では、予測結果が乏しいことが示されています.24 したがって、危険にさらされている患者を早期に特定し、この状態を発症した女性の有害な転帰を予測して、適切な出生前ケアを提供するのに役立つ、非常に特異的で感度の高いバイオマーカーを特定する必要があります。 胎盤成長因子は、この点で有望なツールのようです。 文献検索によると、この研究はアバカリキでは行われていないことがわかりました。 したがって、この研究の結果は、アバカリキの子癇前症女性の管理における母親の血清中PlGFレベルの役割に関するエビデンスに基づく推奨事項を作成するのに役立ちます。

3.0 目的と研究課題 3.1 目的 この研究の目的は、入院時の単一のアッセイに基づいて、子癇前症患者の妊娠の有害転帰に対する母体遊離 PlGF 濃度の予測精度をテストすることです。

3.2 特定の目的 有害な妊娠転帰がある子癇前症女性とない子癇前症女性の平均血清中 PlGF レベルを比較すること。

PlGFのレベルと母体の有害転帰との関係を評価すること。

血清PlGFレベルと周産期の有害アウトカムとの関連性を判断すること。

有害な妊娠転帰に関連する PlGF のカットオフ値を推定すること。

有害な妊娠転帰に関連する PlGF のカットオフ値の感度と特異性を決定すること。

3.3 研究上の質問連邦教育病院およびセント・パトリック・マイル4病院アバカリキの子癇前症女性における妊娠の有害転帰は、母体のPlGFレベルによって予測できるか? 3.4 帰無仮説 子癇前症の女性における母体の血清 PlGF 濃度と有害な妊娠転帰との間に関連性はありません。

4.0 方法論 4.1 調査地域 この調査は、エボニー州アバカリキにある連邦教育病院の出産前病棟、分娩病棟、産後病棟、および新生児集中治療室部門で行われます。

連邦教育病院、アバカリキは、州都にある連邦の三次医療機関です。 これは、2011 年にナイジェリア連邦政府が旧連邦医療センター アバカリキと当時のエボニー州立大学教育病院を合併した結果です。 病院の産科および婦人科は、婦人科救急、出産前クリニック、出産前病棟、陣痛病棟、シアター コンプレックス、および予約患者と未予約患者の両方のための産後病棟を維持しています。 これらは、訓練を受けた看護師と助産師とともに、コンサルタントとレジデントドクターによって管理されています。 部門内の 5 つのユニットに 25 人のコンサルタントが配置されており、ユニットごとに平均 5 人のコンサルタントが配置されています。 ユニットは、曜日ごとに出産前および婦人科の診療所を運営しています。 2017 年には、3,200 件の分娩が行われ、204 件の子癇前症がありました。 病院での妊産婦死亡の 10 年間のレビューにおける妊産婦死亡率は、出生 100,000 人あたり 1,359 人でした.4 エボニー州は、1996 年にエヌグ州の古いアバカリキ管区と旧アビア州の古いアフィクポ管区から作成された、ナイジェリアの南東地政学的ゾーンにある 5 つの州の 1 つです。 13 の地方行政区があり、推定人口は約 430 万人、土地の総面積は約 5,932 平方 km です.33 州の北はベヌエ州、東はクロス川サテと接しています。南はアビア州、西はエヌグ州。

4.2 サンプリング方法 調査には全サンプリング方法が使用されます。 入院時に子癇前症と診断され、包含基準を満たし、インフォームドコンセントを与えるすべての女性が研究のために募集されます。 研究参加者は、出産後の退院まで追跡されます。

4.3 妊娠高血圧腎症の診断 血圧の測定: 上腕血圧は、研究参加者が 5 分間休んだ後、水銀血圧計 (ELKO B.P APPARATUS) を使用して、研究者または研究助手によって測定されます。 すべての参加者は、背もたれのある直立姿勢で椅子に座ります。 カフは、心臓の高さでサポートされる利き腕ではない上腕の周りに配置されます。上腕動脈の脈動上の正中線にあるカフの膀胱で。 収縮期血圧と拡張期血圧は、それぞれコロコフ I と V によって決定されます。

子癇前症は、高血圧（収縮期血圧≧140mmHgおよび/または拡張期血圧≧90mmHgで、妊娠20週後4時間以上間隔を空けて撮影された2回以上の記録、または160mmHgの収縮期血圧の単一測定および/またはタンパク尿を伴う拡張期血圧110mmHg（ディップスティックで2+以上）。

4.4 サンプルサイズの推定 サンプルサイズの計算は、式 N=Z^2 x SD^2/d^2 に基づいています。以前の研究に基づいた変数の量 (子癇前症の女性が有害な妊娠転帰を発症すると予測された PlGF 値の SD は 0.56 でした。 注: 0.56 は、以前の 2 つの研究から有害な妊娠転帰を発症する PlGF の平均 SD を取得することによって導き出された.25,26 d = 絶対誤差または精度 (10% に設定) したがって、N= 120.5 である 10% の減少率を追加約 12 です。したがって、サンプル サイズは 140 です。

4.5 検体の採取と輸送 入院時に、研究に同意した女性は尿と血液のサンプルを採取されます。 タンパク尿の程度を知るためのベッドサイド尿検査は、True-Screen Combi 11 試薬ストリップ (Lifesane Biotech、米国) を使用して、研究者または研究助手によって実施されます。 血液サンプルが採取され、万能検体ボトルに移され、検体は分析のために病院の検査室に運ばれます。

4.6 標本の処理、保存、分析 実験室での標本の処理は、3 人の医学研究所の科学者と研究者によって行われます。 40サンプルの準備が整い次第、アッセイを実施します。 遊離ＰｌＧＦレベルの推定は、ヒトＰｌＧＦ ＥＬＩＳＡキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するＥＬＩＳＡ技術によって行われる。 テストの結果は pg/ml で報告されます。

4.7 品質管理 3 人の医学研究所の科学者が、化学病理学者の監督の下、研究者の助けを借りてサンプル分析に関与します。 3 人の実験室科学者がサンプル分析に専念し、化学病理学者は時折無作為のサンプルをテストして、結果が他の 3 人のテスト サンプルの結果と一致していることを確認します。

4.8 リサーチアシスタント リサーチアシスタントは、各チームから 2 人のレジデントと 5 人のハウスオフィサーで構成され、それぞれが調査期間中に果たす特定の役割を割り当てられます。 アシスタント向けの研修は 3 回あり、各アシスタントの役割について学習の詳細を説明します。 再トレーニングセッションは、必要に応じて研究の過程で行うことができます。 簡単なコミュニケーションのためにWhatsappチャットグループが作成されます.

4.9 データ収集方法 データは、研究参加者の社会人口学的特徴、血圧、尿検査結果、母体および周産期の有害アウトカム、PlGF レベルを含む 4 つの部分からなるプロフォーマを使用して収集されます。 納品後、情報をデータベースに入力する前に、すべての参加者のデータ プロフォーマ シートが完成します。

4.10 統計分析 Windows用のSPSSバージョン22.0プログラム(IBM Corp. Amork, New York, U.S.A.)を使用して、データ分析を実行します。 カテゴリ変数は頻度とパーセンテージとして表示され、連続変数は平均 ± 標準偏差として表示されます。 有害転帰のある女性とない女性の平均PlGF値は、スチューデントのt検定を使用して比較されます。 有害転帰を予測するための PlGF の最適なカットオフ値 (X として指定) を決定するために、受信者動作特性 (ROC) 曲線分析が使用され、曲線下面積 (AUC) が計算されます。 ロジスティック回帰を使用して、PlGF のカットオフ値と、複合母体および周産期の有害転帰のそれぞれとの関連を決定します。 多変数ロジスティック回帰は、臨床情報に基づいて選択された潜在的な交絡因子を説明するために構築されます (母体年齢、受診時の妊娠期間、出産回数、出産方法)。 感度および特異性は、上記のカットポイントで決定されます。 p 値 <0.05 は、統計的に有意と見なされます。

4.11.0 倫理的配慮 4.11.1 倫理的承認 研究の倫理的承認は、承認番号 FETHA/REC/VOL2/2018/041 で病院の研究倫理委員会から求められ、取得されています。インフォームド コンセントは、各研究参加者から得られます。

4.12 資金源 この研究の資金源はありません。 研究者は研究の費用を負担します。

4.13 研究の強みと限界 この研究の強みは、単一のバイオメーカーである PlGF がアッセイされ、テストが 1 回で済むことであり、コストを節約できます。 この研究の制限は、参加者の長期追跡調査が実施されず、退院後に発生する有害な結果が評価されないことです。 さらに、信頼性の高い結果が得られるのは、アッセイ手順が優れた実験室慣行に完全に準拠して実行された場合であり、これは研究の過程で実施される品質管理によって保証されます。