HCC患者に対する補助療法としての抗PD-1抗体と組み合わせたドナフィニブの安全性と有効性に関する研究 (CISLD-8)

包含基準:

1)書面によるインフォームドコンセントの自発的な入場と署名;

2) 18~75歳(75歳を含む)の男女

3) 登録4~8週間前に根治切除を受けた肝細胞癌。

4)病理学的に肝細胞癌と診断され、以下のいずれかに該当する患者 a)微小血管浸潤(MVI); b) 標本にサテライト結節が見つかりました。 c）複数の腫瘍結節（> 3結節）; d) 門脈腫瘍血栓症 (PVTT): 腫瘍血栓症は、肝静脈浸潤の有無にかかわらず、門脈の左枝または右枝に浸潤します。

5)根治切除後4週間以上経過し、画像検査にて再発、転移を認めない。

6) 肝機能 Child-Pugh グレード A (5~6);

7) ECOG 基準に従って、身体的状態を 0～1 で採点した。

8) 期待寿命 > 3 ヶ月;

9) HBV DNA<10^4 copy/ml (2000 IU/ml); HBV DNA が 10^4 コピー/ml 以上の場合、HBV DNA が 10^4 コピー/ml を下回るまで抗ウイルス療法を行う必要があります。患者は研究に登録できます。 また、研究中は抗ウイルス薬を継続し、肝機能と B 型肝炎ウイルス量を監視する必要があります。

10)妊娠可能な女性の場合、血清妊娠検査の結果が陰性でなければならない(すなわち、 非閉経または外科的滅菌）薬物投与の研究前の7日以内;

11) 主要臓器は正常に機能している: 定期的な血液検査 (輸血なし、スクリーニング前 14 日以内に G-CSF を使用していない): a) ヘモグロビン ≥90 g/L; b)絶対好中球数(ANC)≥1.5×10^9/L; c) 血小板数≧75×10^9/L;血液生化学検査（スクリーニング前の14日以内にアルブミンを使用していない）： d）アルブミン≧28 g / L; e) 総ビリルビン≦1.5× ULN; f）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3×ULN; g)血清クレアチニン≤1.5×ULN;凝固機能: h) 国際標準比(INR)またはプロトロンビン時間(PT)≤1.5×ULN;。 i) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT)≤1.5×ULN。

除外基準:

1. 肝細胞癌 - 肝内胆管癌 (HCC-ICC) 混合型の病理組織学的診断;
2. 切除断端陽性または腫瘍破裂;
3. 再発肝がんの手術;
4. 患者が治癒の可能性があり、5年以内に病気の証拠がない場合を除き、5年以内の他の悪性腫瘍。 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌、または切除に成功したその他の上皮内癌の患者には適用されません。
5. 以前または現在の先天性または後天性免疫不全疾患;
6. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性疾患（以下を含むがこれらに限定されない：自己免疫性肝炎、間質性肺炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、血管炎、ブドウ膜炎、下垂体炎症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症、気管支拡張症による治療を必要とする喘息など）、白斑を伴う喘息、または小児期に完全に緩和され、成人への介入を含まない喘息;
7. 重度の精神疾患の病歴;

8. 病気にかかっている（例： 治験薬の吸収、分布、代謝またはクリアランスに影響を与える重度の嘔吐、慢性下痢、腸閉塞、吸収障害など）;

   過去または組み合わせた投薬/治療:

9. -入院前4週間以内に大手術（治験責任医師が定義）を行った、または試験治療中に大手術が必要になると予想される;
10. -同種幹細胞または実質臓器の以前の移植;
11. ソラフェニブ、バルバチニブ、レゴフェニブまたは抗PD-1、PD-L1、抗CTLA-4などの免疫調節剤による術前治療;
12. 手術前に、抗腫瘍適応のある伝統的な漢方薬を含む他の全身抗腫瘍治療を受けた患者は、治療の完了から使用までの期間が 2 週間または 5 ハーフタイム (どちらか長い方) 未満でした。研究前の薬物、または術前治療によって引き起こされたCTCAE 1レベル以下の有害事象に回復していない;
13. 術後補助療法（抗ウイルス療法を除く）を施行した．
14. 全身性免疫抑制薬は、入院前2週間以内に使用されているか、研究期間中に必要になると予想されますが、次の場合を除きます: 関節内）コルチコステロイド; b) プレドニゾン ≤ 10 mg/日または他の同等の全身性コルチコステロイド; c) 過敏症に対するコルチコステロイドの予防的使用;
15. QTc を延長し、および/または高度なねじれ性心室頻拍 (Tdp) を誘発するか、または薬物代謝に影響を与える可能性のある薬物を服用してください。
16. -ドナフェニブまたは類似の薬物に対するアレルギーの既往歴または疑いのある患者、キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する過敏症、または薬物の研究に使用される賦形剤;
17. 制御不能な肝性脳症、肝腎症候群、腹水、胸水または心嚢液の存在;
18. 活発な出血または異常な凝固機能、出血傾向、または血栓溶解療法、抗凝固療法または抗血小板療法を受けている;
19. 消化管出血の病歴があるか、過去 4 週間以内に消化管出血の明確な傾向があった (例: 局所活動性潰瘍病変、便潜血≥ ++ 、例 連続便潜血 +、胃鏡検査を実施する必要があります)、またはその他の状態 (例: 胃腸出血を引き起こす可能性があると研究者が判断した重度の胃底/食道静脈瘤;
20. 消化管穿孔、腹部瘻または腹部膿瘍が6か月以内に発生した。
21. 脳卒中および/または一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの血栓症または血栓塞栓症が6か月以内に発生した。
22. -過去6か月の急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、または冠動脈バイパス移植、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会NYHAグレード>グレード2）、コントロール不良またはペースメーカーを必要とする不整脈を含むがこれらに限定されない、重大な臨床的意義がある治療、制御されていない高血圧（収縮期血圧≥140 mmHgおよび/または拡張期血圧≥90 mmHg）;
23. a) HIV (HIV 1/2 抗体) 陽性; b) 活動性 B 型肝炎 (HBsAg 陽性で肝機能異常); c)活動性C型肝炎(HCV抗体陽性またはHCV RNA≧10^3 copy/mlで肝機能異常); d)活動性結核; e) その他の制御されていない活動性の感染症 (CTCAE V5.0> レベル 2);
24. その他の重要な臨床的および実験的異常である研究者は、制御不能な糖尿病、慢性腎臓病、グレード II 以上の末梢神経障害 (CTCAE V5.0)、甲状腺機能障害など、安全性評価に影響を与えると考えています。
25. 未治癒の切開または重度の術後合併症の存在など、手術から回復していない;
26. -入学後4週間以内または研究期間中に弱毒生ワクチンを接種した;
27. 妊娠中または授乳中の女性、および効果的な避妊を望まない、またはできない妊娠可能な女性または男性。
28. -6か月以内のアルコール、向精神薬またはその他の薬物乱用の履歴;
29. -入院前4週間以内に他の臨床試験に登録された。
30. -治療または予定されたフォローアップのための研究プロトコルに従わない;
31. -治験責任医師が患者を登録できないと評価したその他の要因。