Undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​Donafinib kombineret med anti-PD-1-antistof som adjuverende terapi til HCC-patienter (CISLD-8)

Inklusionskriterier:

1) Frivillig optagelse og underskrift af skriftligt informeret samtykke;

2)18~75 år (inklusive 75 år), mand og kvinde;

3) Hepatocellulært karcinom gennemgik radikal resektion 4~8 uger før indskrivning.

4) Patologisk diagnosticeret som hepatocellulært karcinom med en af ​​følgende tilstande: a) Mikrovaskulær invasion (MVI); b) Satellitknuder blev fundet i prøver; c)Flere tumorknuder(>3 knuder); d) Portalvenetumortrombose (PVTT): Tumortrombosen invaderer venstre eller højre gren af ​​portvenen med eller uden leverveneinvasion;

5)≥4 uger efter radikal resektion bekræftede billeddiagnostisk undersøgelse ingen gentagelse og metastasering.

6) Leverfunktion Child-Pugh grad A (5~6);

7) Fysisk tilstand blev scoret 0~1 i henhold til ECOG-kriterierne.

8) Forventet levetid >3 måneder;

9)HBV DNA <10^4 kopi/ml (2000 IU/ml); hvis HBV-DNA ≥10^4 kopi/ml, bør antiviral behandling gives, indtil HBV-DNA falder til under 10^4 Kopi/ml patient kan tilmeldes undersøgelsen. Og under undersøgelsen bør antivirale lægemidler fortsættes, og leverfunktion og hepatitis B-virusbelastning bør overvåges;

10) Resultaterne af serumgraviditetstesten skal være negative for kvinder med fertilitet (dvs. ikke-menopausal eller kirurgisk sterilisation) inden for 7 dage før undersøgelsen af ​​lægemiddeladministration;

11)Hovedorganerne fungerer normalt: Blodrutineundersøgelse (ingen transfusion, ingen brug af G-CSF inden for 14 dage før screening): a)Hæmoglobin ≥90 g/L; b)Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×10^9/L; c) Blodpladeantal ≥75×10^9/L; Biokemisk undersøgelse af blod (albumin ikke brugt inden for 14 dage før screening): d)Albumin ≥28 g/L; e)Total bilirubin ≤1,5× ULN; f) Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT )≤3× ULN; g)Serumkreatinin ≤1,5×ULN; Koagulationsfunktion: h)Det internationale standardiserede forhold (INR) eller protrombintid (PT )≤1,5×ULN;. i) Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT )≤1,5×ULN.

Ekskluderingskriterier:

1. Histopatologisk diagnose af hepatocellulært karcinom - intrahepatisk cholangiocarcinom (HCC-ICC) blandet type;
2. Positiv resektionsmargin eller tumorruptur;
3. Operation af tilbagevendende leverkræft;
4. Andre maligniteter inden for 5 år, medmindre patienten har modtaget en mulig helbredelse, og der ikke er tegn på sygdommen inden for 5 år, men dette tidskrav (dvs. inden for 5 år) er ikke anvendelig til patienter med hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, cervikal carcinom in situ eller andet carcinom in situ, som med succes har gennemgået excision;
5. Tidligere eller nuværende medfødt eller erhvervet immundefektsygdom;
6. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske sygdomme (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythematosus, vaskulitis, uveitis, hypofysebetændelse, hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, astma, der kræver behandling med bronkiektasi osv.). astma med vitiligo eller som er blevet fuldstændig lindret i barndommen uden at inkludere nogen intervention hos voksne;
7. Anamnese med alvorlig psykisk sygdom;

8. Lider af sygdomme (f. svær opkastning, kronisk diarré, tarmobstruktion, absorptionsforstyrrelser osv.), som påvirker absorptionen, distributionen, metabolismen eller clearance af undersøgelseslægemidlet;

   Tidligere eller kombineret medicin/behandling:

9. Havde en større operation (defineret af efterforskerne) inden for 4 uger før indlæggelse eller forventes at kræve større operation under undersøgelsesterapi;
10. Tidligere transplantation af allogene stamceller eller parenkymale organer;
11. Præoperativ behandling med sorafenib, valvatinib, regofenib eller immunmodulator såsom anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Patienter, der har modtaget andre systemiske antitumorbehandlinger før operationen, inklusive traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer, har haft mindre end 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) mellem afslutningen af ​​behandlingen og brugen af lægemidler før undersøgelsen, eller som ikke er kommet sig til ≤CTCAE 1 niveau af bivirkninger forårsaget af præoperativ behandling;
13. Anden adjuverende terapi (undtagen antiviral terapi) blev udført efter operationen.
14. Systemiske immunsuppressive lægemidler er blevet brugt inden for 2 uger før indlæggelse eller forventes at være nødvendige i undersøgelsesperioden, undtagen i følgende tilfælde: a) Intranasal, inhalation, topisk eller topisk (f.eks. intraartikulære) kortikosteroider; b) Prednison ≤ 10 mg/dag eller andet tilsvarende systemisk kortikosteroid; c)Profylaktisk brug af kortikosteroider til overfølsomhed;
15. Tag medicin, der kan forlænge QTc og/eller fremkalde fremskreden torsionsventrikulær takykardi (Tdp) eller påvirke stofskifte;
16. Patienter med kendt eller mistænkt historie med allergi over for Donafenib eller lignende lægemidler, overfølsomhed over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller over for hjælpestoffer, der bruges til at studere lægemidler;
17. Tilstedeværelsen af ​​ukontrollerbar hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion;
18. Aktiv blødning eller unormal koagulationsfunktion, blødningstendens eller under trombolytisk, antikoagulerende eller blodpladehæmmende behandling;
19. Der har været en historie med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning inden for de sidste 4 uger (f. lokale aktive ulcuslæsioner, afføring okkult blod≥ ++, f.eks. kontinuerlig afføring okkult blod +, gastroskopi bør udføres), eller andre tilstande (f.eks. svære gastriske fundus/øsofagusvaricer), som forskerne fandt ud af kunne forårsage gastrointestinal blødning;
20. Gastrointestinal perforation, abdominal fistel eller abdominal absces forekom inden for 6 måneder.
21. Trombose eller tromboemboliske hændelser, såsom slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose, lungeemboli osv., forekom inden for 6 måneder.
22. Med signifikant klinisk betydning, herunder men ikke begrænset til tidligere 6 måneders akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina eller koronararterie-bypasstransplantation, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association NYHA Grade > Grade 2), Dårlig kontrol eller arytmi, der kræver pacemaker terapi, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg);
23. Aktive infektioner, herunder: a)HIV (HIV 1/2 antistof) positive; b) Aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og unormal leverfunktion); c) Aktiv hepatitis C (HCV-antistofpositiv eller HCV RNA≥10^3 kopi/ml og unormal leverfunktion); d) Aktiv tuberkulose; e) Andre ukontrollerede aktive infektioner (CTCAE V5.0> niveau 2);
24. Andre væsentlige kliniske og laboratoriemæssige abnormiteter, mener forskerne påvirker sikkerhedsevaluering, såsom: ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom, perifer neuropati (CTCAE V5.0) af grad II eller derover, skjoldbruskkirteldysfunktion osv.
25. Er ikke kommet sig efter operationen, såsom tilstedeværelsen af ​​uhelede snit eller alvorlige postoperative komplikationer;
26. Modtog enhver levende svækket vaccine inden for 4 uger efter indlæggelse eller i løbet af undersøgelsesperioden;
27. Gravide eller ammende kvinder, såvel som kvinder eller mænd med fertilitet, som er uvillige eller ude af stand til at tage effektiv prævention;
28. En historie med alkohol-, psykotropisk eller andet stofmisbrug inden for 6 måneder;
29. Tilmeldt andre kliniske forsøg inden for 4 uger før indlæggelse.
30. Manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen for behandling eller planlagt opfølgning;
31. Eventuelle andre faktorer vurderet af efterforskerne, at patienter ikke kan indskrives.