新型コロナウイルス感染症陽性腎移植患者におけるボクロスポリンの抗ウイルス効果 (VOCOVID)

カルシニューリン阻害剤 (CNI) は、固形臓器の拒絶反応を防ぐために移植の現場で一般的に使用される一般的な免疫抑制剤です。 CNI は、第 1 世代 CNI シクロスポリン A (CsA) や最も一般的に使用される第 2 世代 CNI タクロリムス (TAC) など、腎移植レシピエント (KTR) における免疫抑制治療の基礎を形成します。 CNI、特に CsA が免疫抑制効果に加えて抗ウイルス効果も発揮することは興味深いことです。 CNI の一般的な副作用は、高血圧、新たに発症した糖尿病、腎不全、神経毒性です。 したがって、最近の 10 年目では、カルシニューリン阻害に関する薬力学 (PD) および薬物動態 (PK) 特性を改善し、共通側に対する安全性プロファイルも改善した新規 CNI であるボクロスポリン (VCS) の開発に努力が向けられてきました。効果。 VCS は KTR で広く研究されており、拒絶反応の予防に関して TAC と同等の有効性を示し、同時に CNI 関連の毒性の軽減を示しています。 ごく最近、多標的療法の構成要素としての VCS は、ループス腎炎 (LN) 患者において標準治療と比較して優れた有効性を実証しました。

2011年、ライデン大学医療センター（LUMC）の重要な研究は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-1（SARS-CoV-1）に対するCsAのin vitro抗ウイルス効果を実証した。 その後、VCS は CsA と比較してノロウイルスに対してより強力な抗ウイルス効果があることが示されました。 CNI の抗ウイルス効果はウイルスごとに異なる阻害機構を持っていますが、主にウイルス複製に必須のタンパク質であるシクロフィリンの阻害によるものです。 SARS-CoV-1 はヒトシクロフィリンと相互作用しますが、感染におけるこれらのタンパク質の役割は依然として解明されていません。 さまざまな報告により、nsp1 またはヌクレオカプシドタンパク質と Cyps との相互作用が確立されており、ウイルス複製およびウイルス侵入におけるその影響が仮説されています。 VCS や CsA とは異なり、TAC はシクロフィリン A (CypA) ではなく FK 結合タンパク質に結合します。 現在の新型コロナウイルス感染症のパンデミックを考慮すると、ごく最近、LUMCは、SARS-CoV-2感染細胞に対するCNIの抗ウイルス効果をin vitroで実証した：Calu-3 2B4気管支におけるSARS-CoV-2ウイルス力価の2対数減少細胞培養は、25μM CsA および 25μM TAC と比較して、約 3 μM VCS とインキュベートした場合に観察されました。 各実験において、レムデシビルは10μM濃度でウイルス複製を＞4log阻害するため、ポジティブコントロールとして使用した。 そのため、VCS は、すでに慢性免疫抑制療法の一部として CNI を使用している新型コロナウイルス感染症 KTR にとって、使用または切り替えが可能な魅力的で実現可能な CNI となります。

新型コロナウイルス感染症の感染時には、被験者は免疫抑制剤として VCS または TAC のいずれかに無作為に割り当てられるため、研究の負担は 2 倍になります。1 つ目は、被験者は本質的に不確実性を抱えている新規 CNI に切り替える必要があることです。 しかし、臨床の観点からは、VCS は臓器拒絶反応に関して TAC と同等であることが証明されており、適切な薬剤レベルの安全性モニタリングが研究に組み込まれています。 第二に、被験者は、最初の56日間にバイタルサインのモニタリング、唾液サンプルと喉の綿棒の採取を含む自己評価に同意する必要があります。 現在の標準的な慣行では、軽度の症状のある KTR は入院せず、回復するまでさらなるモニタリングを行わずに自宅で過ごすことが一般的であるため、この集中的なモニタリングを受けることが実際に被験者の利益になると我々は考えています。 さらに、通常の臨床業務の範囲外である採血 (10 x 38.5 mL)、尿サンプリング、および追加の来院が行われます。

KTRにとってこの研究の潜在的な利点は、VCSがSARS-CoV-2ウイルス量のより迅速な減少と症状のより迅速な軽減につながる可能性があることである。 全体として、私たちは研究の負担は最小限であり、新型コロナウイルス感染症に対する治療の潜在的な利益の方が大きいと信じています。