日本人 AOSD 患者におけるカナキヌマブの有効性と安全性に関する研究

実験的：カナキヌマブ

全参加者は、オープンラベル研究薬としてカナキヌマブを受領しました。 カナキヌマブは、4 mg/kgの用量で4週間ごとに皮下投与され、最大許容単回投与量は300 mgでした。

生物学的：カナキヌマブ

カナキヌマブは、150 mg/1 mLの皮下注射用溶液として提供され、4 mg/kgの用量で4週間ごとに投与されました。 この薬剤はノバルティス社により、個別の2 mLガラスバイアルで供給され、各バイアルには150 mgの液体カナキヌマブが含まれていました。 研究期間中、参加者は4週間ごとに研究施設でカナキヌマブ4 mg/kg（最大300 mgまで）の皮下注射を受けました。 単回投与量が150 mgを超える投与を必要とする参加者（体重 > 37.5 kgの参加者）は、1回の投与ごとに2回の皮下注射を受けました

他の名前：

• ACZ885

第8週時点で適応型アメリカリウマチ学会（ACR）30応答を達成した参加者の割合

適応ACR30反応は、以下の5つの主要反応変数のうち少なくとも3つにおいてベースラインから30％以上の改善があり、これらの変数のうち1つ以下が30％以上悪化していないことと定義されました：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（PhGA）：0-100 mmの視覚的アナログ尺度（VAS）（0＝非常に良好、100＝非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）：0-100 mmのVAS（0＝非常に良好、100＝非常に不良）。
3. 健康アンケート-障害指数（HAQ-DI）：機能的能力を評価する8つの領域にわたる20の質問。 総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）の範囲です。
4. 活動性関節数（68関節が痛み/圧痛について評価され、66関節が腫脹について評価）。
5. 炎症指標：C反応性タンパク質（CRP）レベル。さらに、参加者は前週に間欠熱がなかったことが必要とされました。

成功基準に基づき、第28週時点でコルチコステロイドの漸減が可能であった参加者数。

第28週時点で副腎皮質ステロイドの漸減に成功した参加者数を評価した。 成功した漸減は、以下の基準のいずれかを満たし、かつ最低限のAdapted ACR30反応を維持していると定義された：

• ベースライン時のプレドニゾン換算量が>0.8mg/kg/日の参加者は、≦0.5mg/kg/日に減量すること
• ベースライン時の用量が≧0.5かつ≦0.8mg/kg/日の参加者は、≧0.3mg/kg/日減量すること
• ベースライン時の用量に関わらず、≦0.2mg/kg/日に減量すること
• ベースライン時の用量が≦0.2mg/kg/日の参加者は、いかなる減量を達成すること

Adapted ACR30反応は、以下の5つの変数のうち少なくとも3つで≧30%の改善を必要とし、1つを超える変数で>30%の悪化がなく、かつ前週に間欠熱がないことを条件とする：

1. 医師による全般評価[0-100 VAS]
2. 患者による全般評価[0-100 VAS]
3. HAQ-DI[0-3スケール]
4. 活動性関節数（痛み/圧痛:0-68；腫脹:0-66）
5. CRP値

適応ACR 30 応答基準を達成した参加者数

適応ACR30反応は、以下の5つの主要反応変数のうち少なくとも3つでベースラインから30％以上の改善があり、これらの変数のうち1つを超えて30％以上悪化していない場合と定義されました：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（PhGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
3. 健康アセスメント質問票-障害指数（HAQ-DI）：機能的遂行能力を評価する8領域にわたる20の質問。総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）の範囲。
4. 活動性関節数（68関節を疼痛/圧痛、66関節を腫脹について評価）
5. 炎症指標：C反応性蛋白（CRP）値 さらに、参加者は前週に間欠熱がないことが求められました。

適応ACR 50応答基準を達成した参加者数

修正ACR50反応は、5つの反応変数のうち少なくとも3つでベースラインからの50%減少と定義され、これらの変数のうち1つ以上が30%以上悪化しないこと：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（0-100 mm VAS、0=非常に良好、100=非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）（0-100 mm VAS、0=非常に良好、100=非常に不良）。
3. 健康評価質問書-障害指数（HAQ-DI）：機能的評価を評価する8つの領域にわたる20の質問。 総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）までの範囲。
4. 活動性関節数（疼痛/圧痛について68関節、腫脹について66関節を評価）
5. 炎症指標：C反応性タンパク質（CRP）レベル。さらに、参加者は前週に間欠熱がないことが必要でした。

適応ACR 70 応答基準を達成した参加者数

適応ACR70反応は、5つの反応変数のうち少なくとも3つにおいてベースラインから70％の減少があり、これらの変数のうち1つを超えて30％以上悪化するものがない場合と定義されました：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（PhGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
3. 健康評価質問書-障害指数（HAQ-DI）：機能的能力を評価する8つの領域にわたる20の質問。総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）の範囲です。
4. 活動性関節数（痛み/圧痛について68関節、腫脹について66関節を評価）。
5. 炎症指標：C反応性蛋白（CRP）値。さらに、参加者は前週に断続的な発熱がないことが求められました。

適応ACR 90応答基準を達成した参加者数

適応ACR90反応は、5つの反応変数のうち少なくとも3つでベースラインから90％の減少が認められ、これらの変数のうち1つを超えるものが30％以上悪化しない場合と定義されました：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（PhGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）：0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
3. 健康アセスメント質問票-障害指数（HAQ-DI）：機能的能動性を評価する8領域にわたる20の質問。 総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）の範囲です。
4. 活動性関節数（68関節は痛み/圧痛について、66関節は腫脹について評価）。
5. 炎症指標：C反応性タンパク質（CRP）レベル。さらに、参加者は前週に間欠熱がなかったことが必要でした。

適応ACR 100応答基準を達成した参加者数

適応ACR100反応は、5つの反応変数のうち少なくとも3つでベースラインからの100%減少が定義され、これらの変数のうち1つ以上が30%以上悪化しないこと：

1. 医師による疾患活動性の全体的評価（PhGA）、0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
2. 参加者による疾患活動性の評価（PtGA）、0-100 mm VAS（0=非常に良好、100=非常に不良）。
3. 健康評価質問票-障害指数（HAQ-DI）：機能的遂行能力を評価する8つの領域にわたる20の質問。 総合スコアは各領域のスコアの平均として計算され、0（障害なし）から3（非常に重度の障害）の範囲。
4. 活動性関節数（68関節を痛み/圧痛について評価、66関節を腫脹について評価）
5. 炎症指標：C反応性タンパク質（CRP）レベル さらに、参加者は前週に間欠熱がなかったことを必要とする。

ベースラインからの全身症状スコア（SFS）の変化

SFSは10項目を評価し、各項目は1（存在）または0（不在）で採点されました。 総合スコアは0（存在なし）から10（すべて存在）の範囲でした。 ベースラインからの負の変化は臨床的改善を示しました。

臨床的特徴：

• 発熱（>37.5°Cが連続5日以上）
• 発疹（発熱エピソード中のサーモンピンク色）
• 漿膜炎
• リンパ節腫大（>1.5 cm）
• 肝腫大／脾腫大（超音波または触診で確認）

検査所見：

ベースライン時、以下の場合に存在とみなされました：

• 赤沈≧20 mm/時間
• CRP≧10 mg/L
• 白血球数≧12×10⁹/L
• ヘモグロビン≦11 g/dL
• 血小板数≧400×10⁹/L

治療中および追跡調査中：

• 赤沈：＜20 mm/時間または≧30%減少で0；増加または＜30%減少で1
• CRP：＜10 mg/Lまたは≧30%減少で0；増加または＜30%減少で1
• 白血球数：＜12×10⁹/Lまたは≧20%減少で0；増加または＜20%減少で1
• ヘモグロビン：＞11 g/dLまたは≧20%増加で0；減少または＜20%増加で1
• 血小板数：＜400×10⁹/Lまたは≧20%減少で0；増加または＜20%減少で1

ベースラインからの変化：適応ACRコンポーネント－医師による疾患活動性の全体的評価

医師は、参加者の疾患活動性を0〜100 mmのVASで評価し、疾患活動性なし（0 mm）から非常に重度の疾患活動性（100 mm）までの範囲で評価しました。 ベースラインからのネガティブな変化は改善を示しました。

適応ACRの構成要素におけるベースラインからの変化：患者による疾患活動性の全体的評価

疾患活動性の評価はVASを用いて評価されました。 VASスケールは0〜100 mmの範囲で、無痛／非常に良好（0 mm）から激痛／非常に不良（100 mm）までです。 ベースラインからの負の変化は改善を示しました

ベースラインからの変化（適応ACRの構成要素：健康評価質問票-障害指数（HAQ-DI））

HAQは、参加者の身体能力と機能状態、および生活の質を評価するために使用されました。 障害の次元は、8つの日常活動（着替え、起床、食事、歩行、衛生、手の届く範囲、握力、通常の活動）に関する困難さを問う20の多肢選択項目で構成されていました。 各項目は0（困難なし）から3（できない）で採点されます。 各領域のスコアは最も高い項目スコアであり、総合スコアは領域スコアの平均値で、0（障害なし）から3（重度の障害）の範囲です。 ベースラインからの負の変化は改善を示します。

適応ACRの構成要素におけるベースラインからの変化：活動性関節数

活動性関節は、腫脹または疼痛/圧痛を有する関節と定義されました。68関節が疼痛/圧痛について評価され、66関節が腫脹について評価されました。

活動性関節の数は、0（活動性関節なし）から68（すべての関節が圧痛および/または腫脹）の範囲でした。ベースラインからの負の変化は改善を示しました。

ベースラインからの変更：適応ACRの構成要素：C反応性タンパク質（CRP）レベル

血液中のCRPレベルを測定しました。ベースラインからの負の変化は、全身性炎症の改善を示しました。

先行する1週間における間欠熱の不在を示した参加者数（改変ACRの構成要素）

AOSDに関連する間欠熱（口腔、直腸、または腋窩の体温が日中数時間のみ38°Cを超えると定義される）のない参加者の数が評価されました。

ベースラインからの経口コルチコステロイド投与量の変化

経口コルチコステロイド用量は、1日あたりのプレドニゾン換算用量から算出されました。 ベースラインからの変化が評価されました。 ベースラインからの負の変化は、コルチコステロイド使用量の減少を示しました。

発疹の有無（定型と非定型）を有する参加者数

皮疹の有無は、典型的および／または非典型的かどうかを含む身体所見に基づいて評価されました。

典型的な特徴と非典型的な特徴の両方を示す皮疹を有する参加者は、両方のサブカテゴリーにカウントされました。

要約表では、各来院時に参加者は次のように分類されます：皮疹あり（典型的および／または非典型的）、皮疹あり（典型的）、皮疹あり（非典型的）、または皮疹なし。

各来院時において、パーセンテージを計算するために使用される分母は、その来院時に利用可能なデータを有する参加者の数に対応します。

疾患活動性スコア（DAS）28 - CRP のベースラインからの変化

DAS28-CRPは、関節リウマチ（RA）患者に対して検証された複合指数です。 以下の要素を考慮しました：圧痛関節数（0-28）、腫脹関節数（0-28）、C反応性蛋白（CRP、mg/L）、および患者による疾患活動性の全体的評価（全体的健康状態）、0（最良）から100（最悪）で評価されます。 これらの結果を組み合わせてDAS28-CRPスコアを算出し、その範囲は1.0（疾患寛解）から9.4（高度な疾患活動性）までです。 DAS28-CRPのベースラインからの負の変化は改善を示します。

カナキヌマブ濃度の時間経過

血清カナキヌマブ濃度（来院時別）

総IL-1βレベル

血清中の総IL-1β（遊離IL-1βとカナキヌマブに結合したIL-1βの合計）を評価しました

カナキヌマブ抗薬物抗体（ADA）を有する参加者数

カナキヌマブに対するADAは、検証済みのイムノアッセイを用いて血清中で評価されました。 カナキヌマブADA陽性結果を示した参加者の数が評価されました