軟髄膜転移におけるペンブロリズマブとレンバチニブ

包含基準:

• 参加者は組織学的または細胞学的に固形悪性腫瘍が確認されている必要があります。
• 軟髄膜転移は、1) 陽性のCSF細胞診、または2) 軟髄膜転移および異型細胞診を示唆するMRIによって判定されます。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の参加者を対象としたペムブロリズマブとレンバチニブの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されているが、今後の小児試験の対象となる予定である。
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 1 (Karnofsky ≥70%、付録 A を参照)
• 参加者は臓器と骨髄の機能が正常でなければなりません。すべてのスクリーニング検査は治療開始から 14 日以内に実施する必要があります。

• 臓器および骨髄機能の適格基準

  • 血液学的

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL
    • 血小板 ≥100,000/μL
    • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL または ≥5.6 mmol/La

  • 腎臓

    --- クレアチニン ≤1.5 × ULN または クレアチニン クリアランスの測定または計算（クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます） クレアチニン レベルが 1.5 × 施設内 ULN を超える参加者の場合は 30 mL/分以上

  • 肝臓

    • 総ビリルビン値が 1.5 × ULN を超える参加者の場合、総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN または直接ビリルビン ≤ ULN
    • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合は ≤ 5 × ULN)

  • 凝固

    • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN (参加者が抗凝固療法を受けている場合を除く) PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り
• 妊娠の可能性のある女性参加者は、治験薬の初回投与前の72時間以内に尿妊娠検査が陰性である必要があります。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 女性参加者は、妊娠しておらず授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります: 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) ではない、または治療期間中および避妊指導に従うことに同意する WOCBP である。研究薬の最後の投与後少なくとも120日
• 男性参加者は、治療期間中および治験治療の最後の投与後少なくとも120日間は、本プロトコールに詳述されている避妊法を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
• 参加者が毎日ステロイド薬を服用している場合、治療開始前の 7 日間、用量が 2 mg 以下のデキサメタゾン (または同等物) で安定していなければなりません。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• プロトコール治療後14日以内に治験薬を含む全身性抗がん剤治療を受けたことがある参加者。 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 またはベースライン以下まで回復していなければなりません。 グレード 2 以下の神経障害のある参加者は資格がある場合があります。
• -治験治療開始から2週間以内に以前に放射線療法を受けている。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていない必要があります。 非CNS疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）では、1週間の休薬が認められます。
• 参加者は、治療を開始する前に、以前の外科的処置による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。 レンバチニブは、大規模な外科手術後は 4 週間、小規模な外科手術後は 2 週間投与し続ける必要があります。
• -治験薬の初回投与前の30日以内に生ワクチンを受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌（BCG）、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性参加者は、ペムブロリズマブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、参加資格がありません。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療された場合、致死的感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている参加者に対して適切な研究が行われます。 地元の保健当局によって義務付けられない限り、HIV、B 型肝炎、および C 型肝炎の検査は必要ありません。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 免疫不全の診断を受けています。
• B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義される）または既知の活性型C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]が検出されると定義される）感染の既知の病歴を有する。 注: 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型肝炎および C 型肝炎の検査は必要ありません。
• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在肺炎を患っている。
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
• -進行している、または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍がある（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、タモキシフェン、フルベストラント、トラスツズマブ、ビスホスホネート、デノスマブまたは卵巣抑制療法を受けている患者を除く）。 例外には、潜在的に治癒療法を受けた皮膚の基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用による）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。補充療法（例：副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）など）はシステムの形式とはみなされません。
• 治療開始から7日以内にデキサメタゾン>2mg/日または生物学的同等物として定義される高用量の全身性コルチコステロイドによる治療が必要である。
• セクション3.2.15に記載されている全身性コルチコステロイド以外に、全身性免疫抑制治療を受けている。 治験薬の投与開始から3か月以内。
• ペムブロリズマブ、レンバチニブ、またはそれらの賦形剤のいずれかに対する重度の過敏症（グレード3以上）。
• VEGF指向性血管新生を標的とする治療、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2薬剤、または別の刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を対象とした薬剤による以前の治療を受けている（例：CTLA-4、OX-40、CD137）。
• 活動性結核（結核菌）の既知の既往歴がある。
• -治験治療の初回投与前の2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血がある。
• 出血または血栓性疾患、または重度の出血のリスクのある参加者。 レンバチニブ療法後の腫瘍の縮小/壊死と関連した重篤な出血の潜在的なリスクのため、主要血管（例、頸動脈）への腫瘍浸潤/浸潤の程度を考慮する必要があります。
• 定量的評価のための 24 時間の採尿で尿タンパク質が 1 g/24 時間未満であることが示されない限り、尿ディップスティック検査で > 1+ のタンパク尿を示す参加者。
• 降圧薬の最適化された処方にもかかわらず、コントロールされていない高血圧（収縮期血圧＞140 mmHgまたは拡張期血圧＞90 mmHg）。
• 胃腸吸収不良、胃腸吻合、またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
• 補正された QT (QTc) 間隔が 480 ミリ秒 (ms) を超えるまで延長されます。
• 重篤な治癒していない創傷、潰瘍、または骨折。
• 同種異系組織/固形臓器移植（移植片拒絶反応を防ぐために必要な慢性免疫抑制療法を必要とする大型臓器移植、幹細胞移植）を受けている。
• 脳転移に対しては直ちに局所手術または放射線治療が必要になります。
• MRI検査が受けられない。
• 電解質異常が改善されていない。
• 重度の心血管障害：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上のうっ血性心不全の病歴、治験薬の初回投与から6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞または脳卒中、またはスクリーニング時に治療を必要とする心不整脈。