難治性GCT患者を対象としたカボザンチニブの第II相試験

包含基準

1. 書面によるインフォームド コンセントと、個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。
2. プロトコル要件を理解し、遵守できる。
3. -同意時の年齢が18歳以上。
4. -セミノーマ、非セミノーマ、および卵巣GCTの女性を含む胚細胞腫瘍の組織学的または血清学的証拠。

5. 第一選択のシスプラチンベースの併用化学療法後に進行し、進行性生殖細胞に対する少なくとも 1 つのサルベージレジメンの後に進行を示し、現在、さらなる化学療法や手術を含む標準治療では不治と見なされている必要があります。

   5.1. 以前の治療の「失敗」は次のように定義されます: 5.1.1. 外科的切除に適していない以前の治療中の測定可能な腫瘍塊の垂直直径の積の> 25％の増加。

   5.1.2. 外科的切除に適していない新しい腫瘍の存在 5.1.3. AFP またはベータ hcg の増加 (腫瘍マーカーの上昇が失敗の唯一の証拠である場合は、少なくとも 1 週間間隔で 2 つの別々の測定が必要です)。

   注: 臨床的に成長している奇形腫 (正常な腫瘍マーカーの低下および X 線または臨床的進行) を持つ被験者は、手術を考慮する必要があります。

6. -原発性縦隔非セミノーマ性胚細胞腫瘍（PMNSGCT）が再発した被験者は適格です
7. -後期再発（以前の化学療法から2年以上）の対象は、切除に適していない場合、第一選択のプラチナベースの化学療法を受けており、外科的切除に適していないと見なされた場合に適格です（遅発性再発患者の1サルベージレジメンが適格である必要はありません） .
8. -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5への回復。
9. 0〜2の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。

10. -プロトコル療法の登録前10日以内に取得された、以下に定義されている適切な検査値：

    10.1. ヘモグロビン≧9g/dL 10.2。 WBC≧2500/μL 10.3. 絶対好中球数≧1500/mm3 10.4。 血小板数≧100,000/mm3 10.5. 総ビリルビン≤1.5 X ULN 文書化されたギルバート症候群の患者を除く (≤3 X ULN) 10.6. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3 X ULN;肝転移のある患者の場合、ALT および AST ≤5 X ULN;文書化された骨転移を伴うALP ≤5 X ULN。

    10.7. 血清アルブミン≧2.8 g/dl 10.8。 -（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）検査<検査室ULNの1.5倍

    • これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。抗凝固療法（低分子量ヘパリンや直接第Xa因子阻害剤など）を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。

    10.9. -血清クレアチニン≤2.0 x ULNまたはCockcroft-Gault方程式を使用した計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL /分（≥0.5 mL /秒）：

    を。男性：(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72) b. 女性: [(140 - 年齢) x 体重 (kg)/(血清クレアチニン [mg/dL] × 72)] × 0.85 10.10. 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g

11. 出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
12. 出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で異性愛活動を控える必要があります。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、または月経が1年を超えていない人です。
13. 男性患者は、試験治療の初回投与から開始し、試験治療の最終投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

1. -カボザンチニブによる前治療。
2. -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
3. -1回以上のサルベージ治療レジメン（遅発性再発を除く）を受けていない、または治癒の可能性があるさらに治療オプションがある被験者。
4. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 適切に治療されていない限り、研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、研究治療の初回投与時に神経学的に無症候性でなければなりません。
5. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。
6. -試験の予測期間内に子供を父親にすることを期待しており、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、試験治療の最後の投与から120日後まで。
7. -治験薬による治療、あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の体系的な抗がん療法 プロトコル療法への登録前の28日以内。
8. -別の活動性悪性腫瘍を有する被験者は許可されません 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、 in situ 子宮頸癌、グリーソン<グレード7前立腺癌、または被験者が1年以上治療を必要としない他の癌。
9. -研究要件の遵守を制限する精神疾患または社会的状況の病歴。

10. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

    10.1 心血管障害:

    1. うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    2. -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。
    3. -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

10.c.1 6か月以内に偶発的、サブセグメント性PEまたはDVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前に、許可された抗凝固薬の安定した用量で治療された場合に許可されます。

10.2 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い胃腸 (GI) 障害:

1. -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍の証拠を持っている、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、急性膵管または総胆管の閉塞、または胃出口の閉塞

2. -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

   注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。

   11.臨床的に有意な血尿、小さじ0.5杯（2.5ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または試験治療の初回投与前12週間以内のその他の重大な出血（肺出血など）の病歴。

   12.キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。

   13.主要な血管に浸潤または包囲する病変。 14. -治験責任医師の意見による安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

を。治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。 b. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。 c. -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。 15. -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

16. 試験治療の初回投与前 14 日以内に、フリデリシア式 (QTcF) により計算された補正 QT 間隔が心電図 (ECG) あたり 500 ms を超えている。

注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

17.クマリン剤（ワルファリンなど）、直接トロンビン阻害剤（ダビガトランなど）、第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。

2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与の前に少なくとも1週間抗凝固剤の安定した用量を服用している被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンの治療用量または抗凝固療法または腫瘍。

   18. 妊娠中または授乳中の女性。 19. 錠剤を飲み込めない。 20. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。