ペムブロリズマブと M032 の研究 (NSC 733972)

フェーズ I/コホート I:

この試験の第 I 相部分では、初回の外科的切除、標準治療の放射線療法 (60Gy)、および標準治療のテモゾロミド化学療法を受けた後に悪性神経膠腫が再発し、外科的減量の候補であり、その恩恵を受けるであろう患者が対象となります。 非メチル化MGMTプロモーターを有する腫瘍を有し、放射線療法を完了した患者も、テモゾロミドを受けたかどうかに関係なく対象となる。これは、一部の施設がこれらの患者にテモゾロミドを使用していないためである。 M032はまず、開頭術時および腫瘍切除直後に腫瘍床に直接投与されます。 患者は、最初に総用量1×106 pfuのM032で治療され、その後、各用量のペムブロリズマブで治療されます。 特定の用量レベルで 1 つの毒性が発生した場合、そのコホートは 6 人の患者に増加します。 1 x 106 pfu の用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合、同じアプローチを使用して、新しいコホートが 1 x 105 pfu で登録されます。 1 x 105 pfu の用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合は、データ安全監視委員会 (DSMB) に相談して、停止ルールを適用するか、1 x 104 pfu への用量漸減を考慮するかを決定します。考慮。 最も安全な用量が開始用量とみなされます。

フェーズ I/コホート II。 M032の初回投与の詳細。 患者は再発腫瘍の増強部分の切除の候補者でなければなりません。彼らは、必要に応じて追加のバリ穴を備えた開頭術を受け、その後、最大 4 本の注入カテーテルを定位的に配置します。 計画されたカテーテル先端の位置には次のものが含まれます。 a) 皮質表面から > 2.5 cm。 b) 上衣表面または計画された切除腔の縁から > 1 cm。 c) 可能であれば、溝から > 0.5 cm。 これにより、その後の M032 接種中のくも膜下または脳室内空間への線量の損失が最小限に抑えられます。

カテーテルが正常に配置された後のみ（リッカムリザーバーを使用してカテーテルの蓋を閉め、残りの手術の間カテーテルを所定の位置に保持します）、患者は腫瘍の増強部分の切除を受けます。 切除中に心室進入が起こらなかった場合、切除後だが硬膜閉鎖の前に、M032が投与されます。 Ｍ０３２は、各部位にほぼ等量（合計６ｍｌ）を使用して、切除された腫瘍床に複数回フリーハンド注射によって投与される。 各接種は、約1cmの間隔で投与され、可能であれば切除腫瘍床に1分かけて1cmの深さで送達されます（28G、1ccのツベルクリン注射器に取り付けられた1/2インチの針）。 注射は、心室系または重要な血管構造、およびすでに配置されているカテーテルの貫通を注意深く回避して配置されます。 術中の超音波は、避けるべき構造物またはカテーテルの位置を定義するために必要に応じて使用されます。 各接種後、針は除去前に最長 2 分間その位置に放置され、除去後は挿入部位が止血剤で覆われます。 これらの対策は両方とも、腫瘍腔への接種材料の逆流を最小限に抑える必要があります。 硬膜を閉じる前に、5 本目のカテーテルが所定の位置に残され、腫瘍切除腔内にリッカムで固定され、後で CSF 採取にアクセスできるようになります。 このリッカムはM032投与には使用されません。 その後、外科手術は標準的な方法で完了します。 手術中に心室進入が起こった場合、術中に M032 は投与されません。 代わりに、術後 CT スキャンを 1 日目に取得し、除外基準の制約に違反することなく腫瘍腔に隣接して適切に配置されていると思われるすべてのカテーテルを使用して、以下に概説するように初回 M032 用量を投与します。

ペムブロリズマブ治療とその後の M032 の治療。 4週目から開始し、患者は同日に治療を受け、その後は3週間ごとに200mgのペムブロリズマブの静脈内注入による治療を受けることになる（投与量の詳細については、セクション5.2.1を参照）。 ペムブロリズマブとM032の合計3回の併用投与が行われます。 次に患者は、次のように計算された総用量の M032 を接種する治療を受けることになります。各総用量 (用量レベル 1 では 1 x 105 pfu、用量レベル 2 では 1 x 106 pfu) を、開頭術時に残りの腫瘍床に直接接種します。特定の用量レベルの切除直後に、接種に利用できるカテーテルの数に応じて最大 4 つのアリコートに分割されます。 各アリコートは総量 1 ml で、0.5 ml の M032 からなり、22 ～ 24 g の針で各リザーバーを穿刺した後 (その上の頭皮を無菌的に準備した後、無菌技術を使用して) 2 分間かけて注入されます。防腐剤を含まない生理食塩水0.5mlで洗浄します。

接種に対する各リザーバー/カテーテルの適合性の決定は、各投与前に PI によって行われ、各カテーテルの既知の開通状態、カテーテル先端の位置、および上記の配置ガイドラインの順守の程度が含まれます。 ３）Ｍ０３２に関連する神経毒性および／または特定のリザーバー／カテーテル先端の領域における炎症に関する懸念。 4) 接種用の他のカテーテルの利用可能性。 リザーバーが頭皮の感染症/炎症と密接に関連しているカテーテルは注入されません。 各カテーテルは、Rickham にアクセスした後、M032 の接種前に穏やかに吸引されます。 ＣＳＦを吸引できるカテーテルには、ＣＳＦ空間への接種を避けるために接種されない。 評価の直前に取得された MRI (以下のスケジュールを参照) は、上記の意思決定を知らせるために使用されます。 リザーバー/カテーテルの適合性に関して疑問がある場合は、PI の裁量で接種前に追加の CT または MRI を取得することがあります。

各用量レベルでのペムブロリズマブとM032の併用治療は、3週間間隔で合計3サイクルまで、または許容できない毒性または腫瘍進行が発生するまで繰り返されます。 治療に反応している患者は、試験期間終了後に追加投与を考慮する場合があります。

治療を受ける最初の 2 人の患者には、登録の間に待機期間は必要ありません。 2 人のうち 1 人に毒性が発現した場合、そのレベルの 3 人目以降 (最大 6 人) の患者は、M032 の初回投与から 7 週間、およびペムブロリズマブと M032 の最初の併用投与が完了してから 3 週間が経過するまで登録されません。最初の 2 人の患者とその後のすべての患者に対して、次の患者をそのレベルで治療する前に、各治療患者に潜在的な用量制限毒性が発現するのに十分な期間を与える。

患者はペンブロリズマブの投与を受け、その後も各用量を投与されます。 i 特定の用量レベルで 1 つの毒性が発生した場合、そのコホートは 6 人の患者に増加します。 試験された用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合、DSMB の承認を得て、用量は 1 対数減少し、そのレベルで同様のルールに従って新しいコホートが登録されます。 漸増解除された用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合は、DSMB に相談して、停止ルールを適用する必要があるか、またはさらなる用量漸増の検討を検討する必要があるかを決定します。 研究者らは、患者数は最低 4 名（最初に 2 つ以上の DLT を投与）、最高 12 名（各用量レベルで DLT は 1 つだけ）と予想しています。 しかし、M032 とペムブロリズマブの経験に基づいて、研究者らは、この組み合わせは用量制限毒性 (DLT) を引き起こさないと予想しています。

第I相/コホートII：再発性悪性神経膠腫（MG）患者におけるペムブロリズマブと併用したM032の安全性と忍容性が確立されたため、この試験は直ちに、新たに診断された患者を対象としたペムブロリズマブとM032の第I相コホートII試験に移行します。 MG。 これまで治療を受けていないが、MRIにより高悪性度神経膠腫の疑いがあり、開頭術と切除の対象となる患者には、この2コホート試験への参加が提案される。 第I相コホートIと同様に、第I相/コホートIIについても、同意を得た被験者は安全な全摘術を受け、腫瘍周囲脳に最大4本のリッカムカテーテルを埋め込み、上述のように切除腔壁にM032を注入する。

患者は、上記のコホートIで決定されたように、最初に開頭術の時点でM032の総用量で治療される。 その後、治療医師の判断に応じて、標準的な分割放射線とテモゾロミドによる治療を受けます。 4週目から開始し、患者は同日に治療を受け、その後は3週間ごとに、200mgのペムブロリズマブの静脈内注入（用量の詳細についてはセクション5.2.1を参照）および腫瘍内M032（留置されたリッカムカテーテルを介して）による治療を受けることになる。腫瘍腔の周縁部 - 腫瘍腔自体に残されたカテーテルは、M032 の接種には使用されず、CSF にアクセスするためだけに使用されます。 患者はその後、その用量レベルに対して計算された総用量の M032 を接種する治療を受け、接種に利用可能なカテーテルの数に応じて最大 4 つのアリコートに分割されます。 各アリコートは総量 1 ml で、0.5 ml の M032 からなり、22 ～ 24 g の針で各リザーバーを穿刺した後、2 分かけて注入されます (その上の頭皮を無菌的に準備した後、無菌技術を使用します)。 。

接種に対する各リザーバー/カテーテルの適合性の決定は、各投与前に PI によって行われ、各カテーテルの既知の開通状態、カテーテル先端の位置、および上記の配置ガイドラインの順守の程度が含まれます。 ３）Ｍ０３２に関連する神経毒性および／または特定のリザーバー／カテーテル先端の領域における炎症に関する懸念。 4) 接種用の他のカテーテルの利用可能性。 リザーバーが頭皮の感染症/炎症と密接に関連しているカテーテルは注入されません。 各カテーテルは、Rickham にアクセスした後、M032 の接種前に穏やかに吸引されます。 ＣＳＦを吸引できるカテーテルには、ＣＳＦ空間への接種を避けるために接種されない。 評価の直前に取得された MRI (以下のスケジュールを参照) は、上記の意思決定を知らせるために使用されます。 リザーバー/カテーテルの適合性に関して疑問がある場合は、PI の裁量で接種前に追加の CT または MRI を取得することがあります。

各用量レベルでのペムブロリズマブとM032の併用治療は、3週間間隔で合計3サイクルまで、または許容できない毒性または腫瘍進行が発生するまで繰り返されます。 治療に反応している患者は、試験期間終了後に追加投与を考慮する場合があります。

治療を受ける最初の 2 人の患者には、登録の間に待機期間は必要ありません。 2 人のうち 1 人に毒性が発現した場合、そのレベルの 3 人目以降 (最大 6 人) の患者は、M032 の初回投与から 7 週間、およびペムブロリズマブと M032 の最初の併用投与が完了してから 3 週間が経過するまで登録されません。最初の 2 人の患者とその後のすべての患者に対して、次の患者をそのレベルで治療する前に、各治療患者に潜在的な用量制限毒性が発現するのに十分な期間を与える。

患者はペンブロリズマブの投与を受け、その後も各用量を投与されます。 i 特定の用量レベルで 1 つの毒性が発生した場合、そのコホートは 6 人の患者に増加します。 試験された用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合、DSMB の承認を得て、用量は 1 対数減少し、そのレベルで同様のルールに従って新しいコホートが登録されます。 漸減された用量レベルで 2 つ以上の毒性が発生した場合は、DSMB に相談して、停止ルールを適用する必要があるか、またはさらなる用量漸減を検討する必要があるかを決定します。 研究者らは、患者数は最低 4 名（最初に 2 つ以上の DLT を投与）、最高 12 名（各用量レベルで DLT は 1 つだけ）と予想しています。 しかし、M032 とペンブロリズマブの経験に基づいて、研究者らは、この組み合わせでは用量制限毒性 (DLT) が生じないと予想しています。

第 II 相：新たに診断された MG 患者におけるペムブロリズマブと併用した M032 の安全性と忍容性が確立されたため、この試験は直ちに新たに MG と診断された患者におけるペムブロリズマブと M032 の第 II 相試験に移行します。 これまで治療を受けていないが、MRIにより高悪性度神経膠腫の疑いがあり、開頭術と切除の対象となる患者には、この2コホート試験への参加が提案される。 第I相とは異なり、患者は最長1年間、3週間ごとにペンブロリズマブとM032の投与を受けることができる。 フェーズ II デザインでは、Simon の 2 段階最適研究デザインが採用されます。 これは、M032+ペムブロリズマブの単群非盲検試験であり、主要評価項目は12か月および24か月の全生存率、および6か月の無増悪生存率（PFS-6）です。 第 1 段階では 6 人の患者が発生します。 データは成熟するまで放置され、その時点で中間分析が実行されます。 この期間中に追加の科目が獲得される場合があります。 最初の 6 人の患者で反応が 2 つ以下の場合、研究へのさらなる計上が停止される可能性があります。 それ以外の場合は、さらに 10 人の患者が追加され、合計 16 人になります。 16 人の患者で 11 個以上の応答が観察された場合、帰無仮説は棄却されます。 この設計では、PFS-6 が 75% の場合、タイプ I エラー率が 0.05、検出力が 80% になります。 25% の評価不可能な被験者を考慮して、最大 22 人の被験者が登録されます。