Estudio de pembrolizumab y M032 (NSC 733972)

Fase I/Cohorte I:

Para la parte de Fase I de este ensayo, los pacientes cuyos gliomas malignos recurren después de someterse a una resección quirúrgica inicial, radioterapia de atención estándar (60 Gy) y quimioterapia con temozolomida de atención estándar y que son candidatas para una reducción quirúrgica del tumor y se beneficiarían de ella. Los pacientes cuyos tumores tengan promotores de MGMT no metilados que hayan completado la radioterapia también serán elegibles, independientemente de si recibieron o no temozolomida, ya que algunos centros no usan temozolomida en estos pacientes. Inicialmente, M032 se administrará directamente en el lecho del tumor en el momento de la craneotomía e inmediatamente después de la resección del tumor. Los pacientes serán tratados con una dosis total de 1 x 106 pfu de M032 inicialmente y posteriormente con cada dosis de pembrolizumab. Si se produce una toxicidad a un nivel de dosis dado, esa cohorte aumentará a seis pacientes. Si ocurren dos o más toxicidades con el nivel de dosis de 1 x 106 ufp, se inscribirá una nueva cohorte con 1 x 105 ufp, utilizando el mismo enfoque. Si ocurren dos o más toxicidades al nivel de dosis de 1 x 105 ufp, entonces se consultará a la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB) para determinar si se debe invocar una regla de interrupción o considerar la reducción de la dosis a 1 x 104 ufp. consideró. La dosis segura más alta se considerará la dosis inicial para

Fase I/Cohorte II. Detalles de la administración de la dosis inicial de M032. Los pacientes deben ser candidatos para una resección de la porción realzada del tumor recurrente; se les realizará una craneotomía, con perforaciones adicionales según sea necesario, y luego la colocación estereotáctica de hasta 4 catéteres de infusión. Las ubicaciones planificadas de la punta del catéter incluirán: a) > 2,5 cm desde una superficie cortical; b) > 1 cm de una superficie ependimaria o del margen de la cavidad de resección planificada; y c) si es posible, > 0,5 cm desde un surco. Esto minimizará la pérdida de dosis en el espacio subaracnoideo o intraventricular durante las inoculaciones posteriores de M032.

Solo después de que los catéteres se hayan colocado con éxito (con reservorios de Rickham utilizados para tapar los catéteres y mantenerlos en su lugar durante el resto de la cirugía), los pacientes se someterán a la resección de la parte realzada del tumor. Después de la resección pero antes del cierre de la duramadre, se administrará M032 si no se ha producido entrada ventricular durante la resección. M032 se administrará mediante múltiples inyecciones manuales en el lecho tumoral resecado, usando volúmenes aproximadamente iguales en cada sitio (6 ml en total). Cada inoculación se administrará con una separación de ~1 cm y se entregará en el lecho tumoral resecado durante 1 minuto y a una profundidad de 1 cm (28G, aguja de 1/2 pulgada ajustada a una jeringa de tuberculina de 1 cc), cuando sea posible. Las inyecciones se colocarán evitando cuidadosamente la penetración del sistema ventricular o cualquier estructura vascular significativa, y cualquiera de los catéteres ya colocados. La ecografía intraoperatoria se utilizará según sea necesario para definir las posiciones de las estructuras o los catéteres que se deben evitar. Después de cada inoculación, la aguja se dejará en su lugar hasta dos minutos antes de retirarla y, después de retirarla, el sitio de entrada se cubrirá con un agente hemostático. Ambas medidas deberían minimizar el reflujo de inóculo hacia la cavidad tumoral. Antes de cerrar la duramadre, se dejará colocado un quinto catéter y luego se anclará con un Rickham en la cavidad de resección del tumor para permitir el acceso posterior para la recolección de LCR. Este Rickham no se utilizará para la administración de M032. El procedimiento quirúrgico se completará entonces de manera estándar. Si se ha producido una entrada ventricular durante la cirugía, no se administrará M032 intraoperatoriamente. En su lugar, se obtendrá una tomografía computarizada postoperatoria el día 1 y se administrará la dosis inicial de M032 como se describe a continuación, utilizando todos los catéteres que se consideren que estén colocados adecuadamente junto a la cavidad del tumor sin violar las restricciones de los criterios de exclusión.

Tratamiento con pembrolizumab y tratamientos posteriores de M032. A partir de la cuarta semana, los pacientes se someterán a tratamiento el mismo día y, a partir de entonces, cada tres semanas, con una infusión intravenosa de 200 mg de pembrolizumab (para conocer los detalles de la dosificación, consulte la Sección 5.2.1). Se administrarán un total de 3 dosis combinadas de Pembrolizumab y M032. Luego, los pacientes se someterán al tratamiento con la inoculación de la dosis total calculada de M032 de la siguiente manera: cada dosis total (1 x 105 ufp para el nivel de dosis uno, 1 x 106 ufp para el nivel de dosis dos) directamente en el lecho tumoral restante en el momento de la craneotomía e inmediatamente después de la resección para un nivel de dosis particular se dividirá en hasta cuatro alícuotas dependiendo del número de catéteres disponibles para la inoculación. Cada alícuota será de 1 ml en volumen total, consistiendo en 0,5 ml de M032 y se infundirá durante dos minutos después de la punción de cada reservorio individual con una aguja de 22-24 g (utilizando técnicas estériles, después de la preparación estéril del cuero cabelludo suprayacente), seguido por 0,5 ml de solución salina sin conservantes.

El PI determinará la idoneidad de cada reservorio/catéter para la inoculación antes de cada dosificación e incluirá el estado de permeabilidad conocido de cada catéter, la ubicación de la punta del catéter y el grado de cumplimiento de las pautas de colocación descritas anteriormente; 3) preocupaciones por la neurotoxicidad asociada relacionada con M032 y/o inflamación en el área de un reservorio/punta de catéter en particular; y 4) disponibilidad de otros catéteres para inoculación. No se inyectarán catéteres cuyos reservorios estén estrechamente asociados con infecciones/inflamaciones del cuero cabelludo suprayacentes. Cada catéter se aspirará suavemente después de acceder al Rickham pero antes de la inoculación de M032; no se inocularán catéteres de los que se pueda aspirar LCR para evitar la inoculación en el espacio del LCR. La resonancia magnética obtenida inmediatamente antes de la evaluación (consulte el cronograma a continuación) se utilizará para ayudar a informar la toma de decisiones anterior. Si hay alguna duda con respecto a la idoneidad del reservorio/catéter, se puede obtener una TC o una RM adicional antes de la inoculación a discreción del IP.

Los tratamientos combinados de Pembrolizumab y M032 en cada nivel de dosis se repetirán en intervalos de tres semanas hasta por tres ciclos en total, o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o progresión del tumor. Los pacientes que están respondiendo al tratamiento pueden ser considerados para una dosificación adicional después de que se haya completado el período de prueba.

Los primeros dos pacientes tratados no requerirán ningún período de espera entre las inscripciones. Si uno de los dos desarrolla una toxicidad, el tercer y posteriores (hasta seis) pacientes en ese nivel no se inscribirán hasta que transcurran siete semanas desde la dosis inicial de M032 y tres semanas desde la primera dosis combinada de Pembrolizumab y M032. para los dos pacientes iniciales y todos los pacientes posteriores, para permitir una duración adecuada para el desarrollo de toxicidades potenciales limitantes de la dosis en cada paciente tratado antes de tratar al siguiente paciente a ese nivel.

Los pacientes se someterán y luego con cada dosis de Pembrolizumab; i Si ocurre una toxicidad a un nivel de dosis determinado, esa cohorte aumentará a 6 pacientes. Si ocurren 2 o más toxicidades en el nivel de dosis probado, entonces, con la aprobación del DSMB, la dosis se reducirá en un logaritmo y se inscribirá una nueva cohorte con reglas similares en el nivel. Si ocurren 2 o más toxicidades en el nivel de dosis desescalada, se consultará al DSMB para determinar si se debe invocar una regla de interrupción o se debe considerar la posibilidad de desescalar más la dosis. Los investigadores anticipan tan solo cuatro pacientes (dos o más DLT inicialmente) y hasta 12 (solo una DLT en cada nivel de dosis). Sin embargo, según la experiencia con M032 y Pembrolizumab, los investigadores esperan que esta combinación no produzca ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT).

Fase I/cohorte II: Habiendo establecido la seguridad y tolerabilidad de M032 junto con pembrolizumab en pacientes con glioma maligno (MG) recurrente, el ensayo pasará de inmediato a un estudio de fase I de cohorte II de pembrolizumab y M032 en pacientes con diagnóstico reciente. MG. Se ofrecerá la participación en este ensayo de dos cohortes a los pacientes que no hayan sido tratados previamente pero que se sospeche que tienen un glioma de alto grado por resonancia magnética y sean elegibles para craneotomía y resección. Al igual que en la Fase I Cohorte I, para la Fase I/Cohorte II, los sujetos que hayan dado su consentimiento tendrán una resección total macroscópica segura, implantación de hasta cuatro catéteres Rickham en el cerebro peritumoral y M032 inyectado en la pared de la cavidad de resección como se describe anteriormente.

Los pacientes serán tratados con una dosis total de M032 inicialmente en el momento de la craneotomía según lo determinado en la Cohorte I anterior. Luego se someterán a tratamiento con radiación fraccionada estándar y temozolomida según lo determine el médico tratante. A partir de la cuarta semana, los pacientes se someterán a tratamiento el mismo día y, a partir de entonces, cada tres semanas, con una infusión intravenosa de 200 mg de pembrolizumab (para conocer los detalles de la dosificación, consulte la Sección 5.2.1) y M032 intratumoral (a través de los catéteres Rickham colocados en la periferia de la cavidad del tumor: el catéter que se deja en la cavidad del tumor no se utilizará para la inoculación de M032, sino solo para acceder al LCR). Luego, los pacientes se someterán al tratamiento con la inoculación de la dosis total calculada de M032 para ese nivel de dosis dividida en hasta cuatro alícuotas, según la cantidad de catéteres disponibles para la inoculación. Cada alícuota será de 1 ml en volumen total, consistiendo en 0,5 ml de M032 y se infundirá durante 2 minutos después de la punción de cada reservorio individual con una aguja de 22-24 g (utilizando técnicas estériles, después de la preparación estéril del cuero cabelludo suprayacente) .

El PI determinará la idoneidad de cada reservorio/catéter para la inoculación antes de cada dosificación e incluirá el estado de permeabilidad conocido de cada catéter, la ubicación de la punta del catéter y el grado de cumplimiento de las pautas de colocación descritas anteriormente; 3) preocupaciones por la neurotoxicidad asociada relacionada con M032 y/o inflamación en el área de un reservorio/punta de catéter en particular; y 4) disponibilidad de otros catéteres para inoculación. No se inyectarán catéteres cuyos reservorios estén estrechamente asociados con infecciones/inflamaciones del cuero cabelludo suprayacentes. Cada catéter se aspirará suavemente después de acceder al Rickham pero antes de la inoculación de M032; no se inocularán catéteres de los que se pueda aspirar LCR para evitar la inoculación en el espacio del LCR. La resonancia magnética obtenida inmediatamente antes de la evaluación (consulte el cronograma a continuación) se utilizará para ayudar a informar la toma de decisiones anterior. Si hay alguna duda con respecto a la idoneidad del reservorio/catéter, se puede obtener una TC o una RM adicional antes de la inoculación a discreción del IP.

Los tratamientos combinados de Pembrolizumab y M032 en cada nivel de dosis se repetirán en intervalos de tres semanas hasta por tres ciclos en total, o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o progresión del tumor. Los pacientes que están respondiendo al tratamiento pueden ser considerados para una dosificación adicional después de que se haya completado el período de prueba.

Los primeros dos pacientes tratados no requerirán ningún período de espera entre las inscripciones. Si uno de los dos desarrolla una toxicidad, el tercer y posteriores (hasta seis) pacientes en ese nivel no se inscribirán hasta que transcurran siete semanas desde la dosis inicial de M032 y tres semanas desde la primera dosis combinada de Pembrolizumab y M032. para los dos pacientes iniciales y todos los pacientes posteriores, para permitir una duración adecuada para el desarrollo de toxicidades potenciales limitantes de la dosis en cada paciente tratado antes de tratar al siguiente paciente a ese nivel.

Los pacientes se someterán y luego con cada dosis de Pembrolizumab; i Si ocurre una toxicidad a un nivel de dosis determinado, esa cohorte aumentará a 6 pacientes. Si ocurren 2 o más toxicidades en el nivel de dosis probado, entonces, con la aprobación del DSMB, la dosis se reducirá en un logaritmo y se inscribirá una nueva cohorte con reglas similares en el nivel. Si ocurren 2 o más toxicidades en el nivel de dosis desescalada, se consultará al DSMB para determinar si se debe invocar una regla de suspensión o se debe considerar la posibilidad de una reducción adicional de la dosis. Los investigadores anticipan tan solo cuatro pacientes (dos o más DLT inicialmente) y hasta 12 (solo una DLT en cada nivel de dosis). Sin embargo, según la experiencia con M032 y pembrolizumab, los investigadores esperan que esta combinación no produzca toxicidades limitantes de la dosis (DLT).

Fase II: Habiendo establecido la seguridad y tolerabilidad de M032 junto con Pembrolizumab en pacientes con MG recién diagnosticada, el ensayo pasará de inmediato a un estudio de Fase II de Pembrolizumab y M032 en pacientes con MG recién diagnosticada. Se ofrecerá la participación en este ensayo de dos cohortes a los pacientes que no hayan sido tratados previamente pero que se sospeche que tienen un glioma de alto grado por resonancia magnética y sean elegibles para craneotomía y resección. A diferencia de la Fase I, los pacientes serán elegibles para recibir Pembrolizumab y M032 cada 3 semanas hasta por un año. El diseño de la Fase II empleará el diseño de estudio óptimo de dos etapas de Simon. Será un estudio abierto de un solo grupo de M032+ pembrolizumab y los criterios de valoración principales de supervivencia general a los 12 y 24 meses, y tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6). En la primera etapa se acumularán 6 pacientes. Se permitirá que los datos maduren y se realizará un análisis intermedio en ese momento. Durante este período se podrán acumular materias adicionales. Si hay 2 o menos respuestas en los 6 pacientes iniciales, se puede detener la acumulación adicional en el estudio. En caso contrario, se acumularán 10 pacientes adicionales para un total de 16. La hipótesis nula será rechazada si se observan 11 o más respuestas en 16 pacientes. Este diseño produce una tasa de error de tipo I de 0,05 y una potencia del 80 % cuando el PFS-6 es del 75 %. Para permitir un 25% de asignaturas no evaluables, se matricularán un máximo de 22 asignaturas.