切除不能肝細胞癌患者における Ho-166 を用いた放射線塞栓術の安全性と実現可能性 (RETOUCH)

原発性肝がんは、世界中で増加している健康問題です。 肝細胞癌 (HCC) は、原発性肝癌の 90% 以上を占め、5 番目に多い癌であり、癌関連死の 2 番目に多い原因であると考えられており、その大部分は肝硬変に関連しています。

最適な治療オプションの選択は、腫瘍の病期だけでなく、基礎となる肝疾患の重症度とパフォーマンス ステータスにも依存します。 現在のガイドラインでは、バルセロナ クリニック肝臓がん (BCLC) の病期分類システムを、腫瘍の病期分類と治療オプションに最適なアルゴリズムと見なしており、腫瘍量、Child-Pugh クラス、パフォーマンス ステータス (ECOG) を考慮しています。

切除や肝移植などの外科的アプローチ、および高周波 (RFA) は、根治的な治療オプションを表しています。 リスクのある集団のスクリーニングにもかかわらず、ほとんどの患者は局所進行性疾患 (BCLC B - 中間段階) と診断されており、根治治療には適していません。 さらに、「ミラノ」基準内の HCC (1 つの結節 < 5 cm または最大 3 つの結節 < 直径 3 cm、巨視的血管浸潤または肝外疾患なし) のみが移植の潜在的な候補です。 切除は、門脈圧亢進症のない代償性肝硬変の場合にのみ提案でき、RFA は小さな病変 (< 5 cm、< 3 cm) に対してのみ可能です。

局所的に進行したHCCは、主に緩和的な環境で行われる経動脈的局所領域療法に適しています。 それらは肝臓の二重血管新生を利用しており、実質血液供給の 75% は門脈から供給されますが、腫瘍結節への血液供給はほぼ独占的に肝動脈によって供給されます。 大血管病変または肝外疾患が発見されたが、患者が良好な全身状態と代償性肝機能 (BCLC C) を示している場合、チロシンキナーゼ阻害剤ソラフェニブによる全身療法は限定的な生存利益をもたらし、プラセボと比較して約 3 か月の利益をもたらします。

従来の (cTACE) または薬物溶出塞栓 (DEE) 剤を使用する経動脈化学塞栓術 (TACE) は、BCLC ステージ B の患者に推奨され、待機リストにある肝移植候補の「ブリッジング」療法として推奨されます。 さらに、選択された患者では、移植基準へのダウンステージング治療としてうまく使用できることが示されています。

技術的には、TACE には化学療法剤の注射が含まれます (つまり、 ドキソルビシン）、塞栓物質と混合され、腫瘍の栄養動脈に選択的に投与され、虚血および細胞毒性効果によって腫瘍壊死が誘発されます。

過去 10 年間に、イットリウム 90 微小球 [Y90] を用いた経動脈的放射線塞栓術 (TARE) が、TACE が失敗した場合、または TACE に適さない患者 (すなわち、大きな腫瘍または大血管浸潤) のために導入されました。 この技術は、放射性同位体 (イットリウム 90) を搭載した小さなビーズの動脈内注入で構成され、同位体から放出されるベータ線に依存して腫瘍壊死を誘発します。残りの肝臓の虚血の。 その有効性は、いくつかの大規模な患者シリーズで報告されています。 TARE 用に 2 つの製品が市販されています。 90Y 標識樹脂ミクロスフェア (SIR-Spheres; Sirtex Medical、シドニー) および 90Y ガラス ミクロスフェア (TheraSphere; ボストン インターナショナル)。

放射線塞栓術の手順は、ワークアップ セッションと治療セッションの 2 つの異なるセッションで実行されます。

精密検査の評価は、患者の腹部血管解剖学の正確なマップを取得するために血管造影から始まり、肝動脈から生じる消化管枝が見つかった場合はコイル塞栓術が行われることがあります。 これにより、肝動脈に投与された放射性ミクロスフェアが、この経路を介して肝外器官に到達するのを防ぐことができます。

ワークアップの 2 番目のステップでは、90Y マイクロスフェアの分布パターンを予測するために、150 MBq のテクネチウム 99 m 標識マクロ凝集アルブミン (99mTc-MAA) を注入します。 99mTc-MAA の取り込みは、腹部の低線量コンピューター断層撮影法を含む、全身平面イメージングおよび単一光子放出コンピューター断層撮影法 (SPECT-CT) によって視覚化されます。 99mTc-MAA 肺シャント率が計算され、1 回の治療で肺線量が 30 Gy を超えてはなりません。

好ましくない 99mTc-MAA 精密検査の場合、可能であれば、肝外沈着の原因を検出するために手順が繰り返されます (たとえば、肝動脈から発生する以前に検出されなかった肝外血管) と解決策が検索されます (たとえば、病変の標的化を改善するために、注射中にカテーテルをより選択的に配置します）。 万一、解決策が見つからず、90Y TARE を実行できない場合、患者は最善の医療行為に従って治療されます。

精密検査で良好な結果が得られた場合、患者は 15 日以内に治療のために再入院します。

いくつかのレトロスペクティブ研究と非対照プロスペクティブ研究では、客観的な腫瘍反応率が高く、進行までの期間が長く、TARE の全生存率が高いことが示されており、治癒的治療へのダウンステージング ツールとして TACE よりも効果的であることが研究で提唱されています。 それにもかかわらず、特に最近の研究で通常行われている非コンパートメント予測線量測定のために、HCC の治療におけるその位置はまだ定義されていません。

腫瘍と健康な肝臓組織の放射線吸収線量の治療後の計算は、ベータ放出 90Y マイクロスフェアの定量的 PET イメージングが難しいため、簡単には実行できません。 新世代のミクロスフェアは、治療後の線量測定を容易にするのに役立つ可能性があります。

新しいホルミウム-166 (166Ho) を搭載したポリ (L-乳酸) ミクロスフェアは、ユトレヒト大学医療センター (UMC) の放射線および核医学部門で開発され、テルモ ヨーロッパ (QuiremSpheres®) によって商品化されています。 90Y と同様に、166Ho は放射されるベータ線に依存して腫瘍壊死を誘発します。 この同位体によって提供される利点は、定量的な SPECT イメージング (166Ho: 27 時間の T1/2、ガンマ線 81 keV、ベータ線 1.8 MeV) および放射吸収線量の評価を可能にするガンマ線放出です。腫瘍と肝臓の残りの部分の両方（すなわち 線量測定）。 さらに、ホルミウムは非常に常磁性の金属であり、MRI で可視化することができます。 これは、マイクロスフェア濃度の R2* リラクソメトリーを含む MRI スキャンの定量分析が可能であり、ミクロスフェアの肝臓内挙動の中長期モニタリングに特に役立つため、便利です。

166Ho マイクロスフェアを使用した TARE は、166Ho 放射線塞栓術用に特別に設計された投与システム (HEPAR I、METC 08-450) を使用した臨床第 I 相安全性研究で最初の評価を受けました。 標準的な用量漸増プロトコルを使用して、切除不能な化学療法抵抗性肝転移を有する15人の患者が登録されました。 彼らは 3 つのコホートで治療を受けました (目標吸収線量 20 Gy、40 Gy、60 Gy、および 80 Gy)。 最大許容放射線量は 60 Gy でした。 80 Gy コホートでは、線量制限毒性が 2 人の患者で発生しました。1 人の患者ではグレード 4 の血小板減少症、グレード 3 の白血球減少症、グレード 3 の低アルブミン血症、別の患者ではグレード 3 の腹痛が発生しました。 最も頻繁に遭遇した実験室毒性 (グレード 1 を含む) は、リンパ球減少症、低アルブミン血症、アルカリホスファターゼの上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの上昇であり、これらはすべて 15 人中 12 人の患者 (80%) で認められました。 標的病変に関する安定した疾患または部分奏効は、TARE 後 6 週間で 15 人中 14 人の患者 (93%、95% CI 70-99)、および 3 ヶ月後に 14 人の患者中 9 人 (64%、95% CI 39-84) で達成されました。 . 166Ho 放射線塞栓術は、切除不能および化学療法抵抗性の肝転移を有する患者の治療に実行可能かつ安全であり、画像誘導治療を可能にすると結論付けられました。

これに続いて、切除不能で化学療法抵抗性の肝転移を有する 56 人の患者を対象とした非ランダム化単群第 II 相試験 (HEPAR II METC 11-538) が行われました。 166Ho 放射線塞栓術は、60 Gy の平均肝臓吸収線量で実施されました。 主要転帰は、盲検化された 3 人の読者によって評価された修正 RECIST 基準を使用した治療の 3 か月後の、三相肝臓 CT スキャンでの 2 つの標的病変の腫瘍反応でした。 38 人の適格な患者の治療後、標的病変は 3 か月後に 73% で病勢コントロールを示しました (95% 信頼区間 [CI]、57 ～ 85%)。 全生存期間の中央値は 15.3 か月 (95% CI、9.1 ～ ∞ か月) でした。 治療後のグレード 3 または 4 の毒性事象 (CTCAE バージョン 4.03 基準による) には、腹痛 (患者の 18%)、吐き気 (9%)、腹水 (3%)、胃狭窄 (3%)、肝膿瘍 (3%) が含まれていました。 %)、発作性心房頻拍 (3%)、REILD (3%)、胸痛 (3%)、上部消化管出血 (3%)、および嘔吐 (3%)。 治療後の臨床検査では、アルカリホスファターゼ (70%)、γGT (78%)、リンパ球 (11%)、および ALAT (4%) でグレード 3 または 4 の毒性が示されました。 この研究の結果から、166Ho 放射性塞栓術は、肝臓転移を有する患者において、許容可能な毒性プロファイルで良好な腫瘍反応を誘発したと結論付けられました。

ユトレヒトの大学医療センター (UMC) は現在、HCC 患者を対象とした 3 番目の研究 (HEPAR Primary、NCT03379844) を実施しています。 主な目的は、166Ho-TARE の安全性と毒性プロファイルを評価することです。 HCC 患者は、HCC 患者の潜在的な肝疾患により、安全性の問題に対する要求が高くなり、個別に研究する必要があるため、以前の研究には含まれていませんでした。

研究者は、ERASME 病院の HCC 集団で新たに開発された 166Ho マイクロスフェアを使用して、TARE の有効性と安全性を評価することを目指しています。 166Ho を使用すると、既存の 90Y マイクロスフェアよりも優れた利点があり、SPECT および MRI による個別化された定量的線量計画が可能になります。 放射線治療における正確な線量測定は、最適な安全性と有効性を評価するための前提条件です。 これは、肝臓に適用できる最大許容吸収線量を制限する、肝細胞癌および根底にある慢性肝疾患を有する患者に特に関係があります。

この根底にある慢性肝疾患に関して、99mTc-IDA 肝胆道シンチグラフィによる肝機能の評価は、TARE の前に Erasme 病院で定期的に行われます。 ただし、従来の 90Y TARE ワークフローでは、MAA と IDA の両方が 99mTc で標識されているため、予測線量測定と IDA による肝機能の評価を同じ日に実行することはできません。 予測線量測定と肝機能の評価の両方を同じ日に行うことができれば、患者の管理と TARE の計画が大幅に最適化される可能性があります。 そして166Hoを使用することで可能になります。