遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスにおけるバイオマーカーの探索 (ELBA)

遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスは、トランスサイレチン (TTR) 遺伝子の変異による重篤で不均一な全身性疾患です。 この常染色体優性の神経遺伝性疾患は、成人に発症し、浸透率が変化することと、体性および自律性の末梢神経系（PNS）が広く関与し、さまざまな臓器でアミロイドが細胞外に沈着することを特徴としています。

同時に、心臓、腎臓、胃腸系、目にも頻繁に関与しており、臨床的ばらつきと経過が大きく、平均 10 年以内に死亡する、生命を脅かす多臓器疾患につながります。 この病気の有病率は流行国と非流行国の間で大きく異なり、世界の有病率は 5.526 ～ 38.468 の範囲にあります。 しかし、診断の欠落や、各センターで定期的に追跡される発症前のキャリアを考慮すると、ATTRv の実際の数はさらに高くなる可能性があります。 ここ数年は、表現型と遺伝子型の相関に関する知識が深まり、最も重要なことには疾患修飾療法（DMT）が利用可能になったことによる疾患管理の大きな変化が特徴です。 このため、薬理学的治療の有効性と疾患の進行を監視するためだけでなく、TTR 遺伝子病原性多様体の発症前保因者における疾患の発症を特定するために、信頼できる疾患バイオマーカーの必要性が高まっています。

ATTRv の診断と治療では大きな進歩が見られましたが、病気の重症度や薬理学的アプローチの有効性を評価するのに役立つバイオマーカーの同定における進歩はこれに匹敵するものではありません。 分子診断が確立されると、ATTRv 患者は臨床診療および臨床試験において、家族性アミロイド多発性神経障害 (FAP) 病期分類システム、多発性神経障害障害 (PND) スコア、神経障害障害スコア (NIS) およびそのスコアなどの臨床スケールを通じて評価されます。サブセット、NIS 下肢 (NIS-LL) スコア、およびノー​​フォーク生活の質 - 糖尿病性神経障害 (QoL-DN) アンケート。 ただし、これらの純粋な臨床スケールは、患者がすでに臨床的に進行している場合にのみ変化を検出します。 将来の臨床的悪化のリスクが高い発症前の患者を効果的に治療するためには、転帰の尺度が得られることが望ましい。

さらに、ATTRv への神経外の関与を調査することは、疾患重症度バイオマーカーの特定に役立ち、既知のもの以外の新しい一般的および特異的な病因経路を明らかにすることができます。 これに関連して、大口径の有髄軸索で高度に発現される神経細胞質タンパク質であるニューロフィラメント軽鎖（NfL）が、ATTRv の疾患バイオマーカーとして有力な候補として浮上しており、疾患の進行のモニタリングにおける重要な役割を示唆しています。

体細胞および自律神経の細線維に関する情報を提供する皮膚生検は、症状の発症の数年前に病理学的変化を明らかにできる低侵襲検査であると考えられます。 他の遺伝性神経障害についてすでに記載されているように、骨格筋は ATTRv アミロイドーシスに二次的に関与している可能性があります。 これに関連して、筋肉 MRI は病状の進行を評価するための有用なツールとなります。

私たちの研究の主な目的は、症状のある患者における疾患重症度バイオマーカーの定義と検証であり、疾患の自然経過を説明し、現在利用可能な薬物治療または将来の臨床試験で評価される薬物治療の有効性を監視することができます。 同時に研究者らは、発症前の被験者の疾患発症を早期に特定できる測定可能な基準を特定することを目指している。 最後に、研究者らは、将来の革新的な治療戦略の理論的根拠を特定するために、ミトコンドリア機能不全や炎症の役割など、ATTRv に関連する可能性のある新たな病因メカニズムを探索します。