反復性着床不全 (RIF) におけるセルトリズマブ (CERTIFY)
原因不明の再発性着床不全を患う女性におけるセルトリズマブの有効性：二重盲検ランダム化対照試験
3 つの良質な胚の移植後に臨床的に妊娠しないこととして定義される不育症（RIF）は、体外受精カップルの最大 40% に関係しており、低い成功率と関連しています。 50％以上の症例では原因がまだ解明されていません。
原因不明の RIF では、妊孕性対照と比較して、さまざまな免疫不全変化 (免疫 T 細胞プロファイル、炎症誘発性サイトカイン レベルに関連) が報告されており、そのような免疫不全は原因不明の RIF の 50% で発生する可能性があると推定されています。 ステロイドまたは免疫グロブリンによる一般的な免疫調節の利点に関する以前のデータは不均一であり、臨床的に重要な利点を実証できませんでした。 炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）αは、子宮内膜の免疫バランスの調節に関与しており、その末梢血および子宮内膜濃度は、妊孕性対照と比較してRIF患者において増加しています。 2009年、パイロットのプラセボ対照研究で、TNF-αアンタゴニスト治療により、原因不明のRIFを患う13人の女性の出生率が56％（対照群では13％）に達したことが示された。 母体および胎児の耐性データが不足しているため、TNF-α アンタゴニストはさらに評価されませんでした。 現在、1,200 人の妊娠から発表された安全性データにより、妊娠中の TNF-α アンタゴニストの使用が許可されることが保証されています (www.lecrat.org)。 さらに、TNF-α アンタゴニストであるセルトリズマブは胎盤関門を通過しません。
私たちは、セルトリズマブが、良好な安全性プロファイルにより、原因不明のRIFを患う女性の臨床妊娠率を改善する可能性があると仮説を立てています。
調査の概要
状態
状態
条件
条件
介入・治療
介入・治療
詳細な説明
欧州ヒト生殖発生学会（ESHRE）コンソーシアムは、2011年のイスタンブールコンセンサスに従って、不育症（RIF）を3つの良質な胚の移植後に臨床的妊娠が得られないこととして定義することを提案した。 RIF の有病率を推定することは困難ですが、生殖補助医療 (ART) 治療を受けているカップルの最大 40% が RIF に関係している可能性があります。 RIF症例の50％以上は広範な調査の後も原因不明のままであり、この集団の臨床妊娠率は特に低く、約15％と推定されています。
子宮内膜環境は、胚の着床と胎盤の初期発達において重要な役割を果たします。 正常な妊娠では、半同種異系胎児の生存は、制御性 T 細胞と Th-2 抗炎症プロファイルによる母体の免疫寛容の誘導に依存します。 いくつかの研究では、着床不全の女性における免疫細胞とサイトカイン発現のバランスが崩れていることが示されています。 ほとんどの研究は末梢血中の免疫細胞とサイトカインのプロファイルを分析していますが、着床前期間中の子宮内膜組織の細胞とサイトカインのプロファイルに関するデータはほとんどありません。 しかし、免疫子宮内膜のバランスは、RIF 症例の最大 80% で乱される可能性があります。
腫瘍壊死因子 (TNF) α は、他の炎症誘発性サイトカインとともに、子宮内膜の免疫バランスの調節に関与しています。 TNF-αおよびTNF-α/インターロイキン(IL)-10比はRIF患者の子宮内膜で増加しており、これらがRIFの生理病理学に関与している可能性があることが示唆されています。
現在まで、原因不明のRIFにおける低い臨床妊娠率を改善する効果的な治療法はありません。 胚移植の度重なる失敗や効率的な治療の欠如は、不妊カップルの心理的苦痛と関連しており、体外受精（IVF）には多額の費用がかかるため、経済的問題も引き起こしています。
ステロイドなどの免疫調節効果のあるいくつかの治療法は以前に評価されています。 しかし、研究は小規模であり、不均一な集団が含まれていたため、決定的な結果は得られませんでした。
私たちの仮説は、TNF-α アンタゴニストは、TNF-α が誘発する過剰な免疫応答をブロックすることにより特に有用である可能性があるというものです。
パイロットのプラセボ対照研究では、原因不明の着床不全を患った13人の女性において、TNF-αアンタゴニストは56％の生児出生と関連し、対照群では13％であった。 しかし、耐性データの欠如と先天性異常の恐れのため、この治療法はこの適応症ではさらに評価されませんでした。
TNF-α アンタゴニストの安全性に関しては、TNF-α アンタゴニストは 15 年以上前からいくつかの自己免疫疾患や炎症性疾患に広く使用されているため、現在では十分なデータが得られています。 炎症性疾患に対して TNF-α アンタゴニストによる治療を受けた 1,200 人以上の女性が、妊娠初期における安全性の証拠を提供しており、フランス国立薬物関連センター (www.lecrat.org) 妊娠後期を除く妊娠中の TNF-α アンタゴニストの使用を許可します。 TNF-α アンタゴニストの中でも、セルトリズマブは胎盤関門を通過しないという特殊性を備えているため、妊娠中に使用できます。これが、この試験でこの特定の薬剤に焦点を当てる理由です。
研究の種類
研究の種類
入学 (推定)
入学
段階
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
研究連絡先
- 名前：Nathalie CHABBERT-BUFFET, Pr
- 電話番号：01 56 01 55 10
- メール：nathalie.chabbert-buffet@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：KOLANSKA Kamila, Dr
- 電話番号：01 56 01 68 69
- メール：kamila.kolanska@aphp.fr
研究場所
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Paris、フランス、75012
- 募集
- Saint-Antoine Hospital - APHP
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コンタクト：
- MEKINIAN Arsène, Pr
- 電話番号：01 71 97 07 65
- メール：arsene.mekinian@aphp.fr
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参加基準
適格基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18～40歳の女性
- 特発性、男性または卵管因子による不妊症
- 原因不明の再発性着床不全は、少なくとも 3 つの良質な胚の移植後に臨床的妊娠が得られないこととして定義されます (イスタンブール基準)
- フランスの社会保障制度への加入（受益者または法定）
- 十分な情報を得て署名された同意
除外基準:
RIF の既知の原因は次のとおりです。
- 両親の遺伝的異常
- I型およびII型の非妊娠性糖尿病、
- 感染症
- 抗リン脂質症候群
- 鎌状赤血球症
- びまん性腺筋症
- 凍結融解胚移植（FET）治療に対する禁忌なし
セルトリズマブへのリンク:
- 活性物質または賦形剤に対する過敏症
- 原発性または続発性免疫不全症（既往歴または現在進行中）
- 制御されていない活動性感染症
- 活動性結核
- 心不全（中等度から重度、ニューヨーク心臓協会（NYHA）III/IVクラス）
- 適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く悪性新生物
- ベースライン前の4週間以内、または治療と同時に生/弱毒ワクチンによる予防接種を受けている
- 血小板数 < 100 × 109/L (100,000/mm3)、ヘモグロビン < 85 g/L (8.5 g/dL; 5.3 mmol/L)、絶対好中球数 < 2.0 × 109/L (2000/mm3) によって定義される血球減少症、リンパ球数 < 0.5 × 109/L (500/mm3)
- 肝細胞溶解症 (AST / ALT > 5N)
- 不十分な腎機能（血清クレアチニンが3 mg/dLを超える、またはクレアチニンクリアランスが20 ml/分以下によって定義される）
- 脱髄性神経疾患
リファンピシンおよびイソニアジドとの関連性 (RIFINAH®)
- 活性物質または賦形剤に対する過敏症
- ポルフィリン症
- ビタミンK不足による血液凝固の低下
- 肝細胞溶解症 (AST / ALT >5 N)
- ビクテグラビル、コビシスタット、ダクラタスビル、ダサブビル、デラマニド、グラゾプレビル / エルバスビル、リトナビルにより増強されたプロテアーゼ阻害剤、イサブコナゾール、レディパスビル、ルラシドン、ミドスタウリン、オンビタスビル / パリタプレビル、プラジカンテル、リルピビリン、ソホスブビル、ベルパタスビル、ボリコンとの併用アゾール、ボキシラプレビル
- 急性肝炎、肝不全または慢性肝疾患
- 急性腎症
抗肺炎球菌ワクチン接種（Pneumovax®）の禁忌
- 活性物質または賦形剤に対する過敏症
その他の基準:
- 健康保険に加入していない（AMEを含む）
- 後見または保佐の対象者
- 司法または行政の決定により自由を剥奪された被験者
- 別の介入研究への参加、または以前の研究終了時に除外期間中である。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
アーム数
武器と介入
参加者グループ / アーム参加者グループ / アーム |
介入・治療介入・治療 |
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実験的：1
セルトリズマブ (CIMZIA® ; TNF-α アンタゴニスト)
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子宮内妊娠が継続している場合、胚移植の5週間前から妊娠7週間まで毎月400mgのセルトリズマブを皮下注射（胚移植の5週間前と1週間前、胚移植の3週間と7週間後に注射）、合計4回の注射。
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プラセボコンパレーター：2
プラセボ (NaCl 0.9 % 溶液)
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子宮内妊娠が継続している場合は、胚移植の 5 週間前から妊娠 7 週間まで、NaCl 0.9% を毎月皮下注射 (胚移植の 5 週間前と 1 週間前、胚移植の 3 週間と 7 週間後に注射) 合計 4 回の注射。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床的妊娠は、超音波スキャンでの心臓活動の存在として定義されます。
時間枠：妊娠5週+/-6日
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妊娠5週+/-6日の超音波スキャンでの心臓活動の存在
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妊娠5週+/-6日
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二次結果の測定
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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生きた出産
時間枠：妊娠22～40週
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妊娠22～40週
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流産
時間枠：妊娠12週以前
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流産は自然流産または妊娠中止として定義されます
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妊娠12週以前
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重篤な有害事象を区別するすべての有害事象
時間枠：学習完了まで、最長64か月と3週間
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関心のある有害事象は次のとおりです。
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学習完了まで、最長64か月と3週間
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協力者と研究者
捜査官
捜査官
- 主任研究者：Arsene MEKINIAN, Pr、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
研究開始
一次修了 (推定)
一次修了
研究の完了 (推定)
研究の完了
試験登録日
最初に提出
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
最初の投稿
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
投稿された最後の更新
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
その他の研究ID番号
- APHP200031
- 2021-005309-28 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
フランスのデータプライバシー当局 (CNIL、Commission Nationale de l'informatique et des libertés) と実施される手続きでは、データベースの送信は規定されておらず、情報や患者が署名した同意書も規定されていません。
ただし、非特定化後に記事で報告された結果の基礎となる個々の参加者データについて、編集委員会または関心のある研究者による協議は、かかる協議の条件の事前決定および適用される規制の遵守を条件として、検討される場合があります。
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。