進行性褐色細胞腫に対する第一選択のアンロチニブとペンプリマブの併用：単群、多施設、前向き第 II 相試験

1.1 副腎褐色細胞腫/傍神経節腫 褐色細胞腫 (PCC) および傍神経節腫 (PGL) (褐色細胞腫および傍神経節腫 (PPGL) は、神経内分泌機能と転移の可能性を伴う稀な悪性腫瘍です。 発生率は100万人あたり0.4～2.1人で、80～85％が副腎髄質由来、15～20％が首から骨盤までの神経堤組織由来です。 初期診断時のPPGL転移率は10％で、SDHB遺伝子変異のある人の転移リスクは34～69％にもなる。 根治的切除後の PPGL 患者の再発率は 30% で、47% が複数の結節を伴って再発し、58% が転移を伴っていました。 最も一般的な転移部位はリンパ節と骨 (70 ～ 80%) で、次に肺と肝臓 (50%) でした。 さらに、一部の PPGL は太い血管や神経などの重要な構造に近接しているため切除が困難または切除不能であり、進行した PPGL の 5 年生存率は 30% ～ 60% です。

初期の PPGL は手術で治癒できますが、後期 PPGL は主に化学療法、分子標的薬、核種療法などの全身療法です。 進行性 PPGL に対する主な化学療法レジメンはシクロホスファミド - ビンクリスチン - ダカルバジン (CVD レジメン) であり、ESMO ガイドラインでは腫瘍進行が速く、腫瘍量が重い患者には CVD を推奨しています。 CVDレジメンの客観的奏効率は33%、奏効期間の中央値は1.3年、有効なCVD患者の5年生存率は51%でした。 進行性 PPGL の治療における CVD の主な制限は次のとおりです。(1) CVD 化学療法に必要な平均サイクル数は 11.6±10.8 サイクルです。 月。 (2) 骨髄抑制や神経毒性などの CVD 関連毒性の発生率は 50% でした。 一部の患者は不耐症のために治療を維持できず、上記の薬剤の長期使用により血液腫瘍の発生率が増加する可能性があり、これはダパルバジンのアルキル化特性に関連している可能性があります。

国内ガイドラインとFDAは進行性PPGLの治療に131I-MIBGを推奨しています。 ローら。 21の中央LSA-131I-MIBG臨床研究をレビューおよび分析：30％の患者は部分奏効（PR）を示す可能性がある。ゴニアス S et al. 進行性 PPGL の治療における HSA-131I-MIBG の第 II 相臨床研究: 患者の 22% が PR の可能性がありました。 2 つの 131I-MIBG は良好な有効性を示していますが、有効性と安全性をさらに検証するための第 III 相臨床研究はありません。 放射性核種治療の限界は、(1) 適用範囲が狭いことにあります。(1) ESMO ガイドラインは、MIBG スキャン陽性の患者の 50% のみが適切であると示しています。 ②妊婦及び妊娠中の患者は使用しないでください。 (2) 重度の血液毒性: 筋抑制の発生率は 4% ～ 79% で、低用量 131I-MIBG で治療された患者の約 40% はグレード 3/4 の毒性を示しましたが、高用量 131I-MIBG で治療された患者はグレード 3/4 でした。そのうち 25% は血液学的治療が必要であり、続発性血液腫瘍が発生する可能性があります。 (3) 性腺機能低下症。 また、現在、中国で核種治療を実施できる施設は限られており、核種治療の進歩を受けた患者は再度核種治療を行うことはできない。

1.2 チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) と進行性副腎褐色細胞腫/傍神経節腫 チロシンキナーゼ (TK) は、細胞増殖シグナル伝達経路の活性化と制御における重要な部位です。 突然変異、転座、または増幅によって引き起こされる異常な TK 経路は、腫瘍の発生、進行、浸潤、転移を引き起こす可能性があります。 チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) は、主に血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR)、血小板増殖因子 (PDGFR)、およびインスリンファミリー受容体 (InsR) に作用します。 TKI は、偽低酸素経路および VEGF 血管新生経路を通じて進行した PPGL に作用します。

豊富な血液供給と血管新生因子 (VEGF) の高発現を備えた高度な PPGL は、腫瘍の血管新生を促進し、腫瘍に酸素と栄養を供給します。 TKI は、VEGF 発現が高い進行性 PPGL に対して良好な治療効果を示します。これは、VEGF シグナル伝達経路の遮断、腫瘍血管新生の継続的阻害、および異常な血管正常化の促進に関連している可能性があります。 さらに、HIF 軸のずれも PPGL の発生と転移を促進する可能性があります。 SDH 遺伝子変異は PPGL (SDHA、SDHB、SDHC、SDHD を含む) で最も一般的で、コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体 (SDH) をコードするサブユニットに異常を引き起こし、トリカルボン酸サイクル (TCA) をブロックします。 異常な TCA は低酸素誘導因子 (HIF-α) プロリンヒドロキシラーゼを阻害する可能性があり、HIF-α の蓄積により偽低酸素経路が活性化され、VEGF およびその他の因子の発現が上方制御されます。

ESMO ガイドラインでは、進行性 PPGL の治療にスニチニブを推奨しています。 現在、唯一の前向き第 II 相臨床研究では、3 例 (13%) に PR (それぞれ SDHB、SDHD、RET 遺伝子変異) が認められたことが示されています。 MD Anderson と Gustavvy-Roussy らによって治療された進行性 PPGL の 17 症例の後ろ向き研究。は、3 例の PR と 5 例の SD (そのうち 6 例は SDHB または VHL 遺伝子変異) があったことを示しました。 この研究では、グレード 1 ～ 2 の毒性が最も一般的で、患者の約 68% が疲労、吐き気と嘔吐、掌底消化不良などの症状を示しましたが、患者のわずか 56%/12% のみが 3/ 4 毒性は、主に吐き気、嘔吐、高血圧として現れますが、血液毒性はありません。

レトロスペクティブ研究では、レンバスチニブ、パゾパニブ、アシチニブ、およびその他の TKI が進行性 PPGL に対して一定の有効性を持っていることも示されていますが、前向きの臨床証拠は不足しています。 ハッサン・ネルソン・L 他は進行性PPGLの11例をレンバチニブで治療し、結果はPRが5例、SDが3例で、PFS中央値は14.7カ月でした。 マウリシオ・エマニュエル・ブロット・ピチュン 他らは進行性 PPGL の 11 例をアシチニブで治療する研究を行っています。内訳は PR が 4 例、SD が 6 例です。 上記の研究は、さまざまな TKI の予備的な有効性を示しており、その効果は、主に高血圧など、制御可能な安全性を備えた SDHB 変異に対してより優れている可能性があります。 2017年、進行性PPGLの治療におけるカボチニブの前向き臨床研究の予備結果が会議抄録で報告された：ORRは45％、PFSは11カ月、グレード3/4の毒性はなし。 要約すると、進行性 PPGL の治療における TKI 単独療法はある程度の効果を示していますが、まだ満足のいくものではありません。

現在、進行性 PPGL に対する標準的な第一選択治療はありません。 NCCNガイドラインと中国の専門家コンセンサス（2020年版）は、腫瘍縮小手術（緩和的切除）と放射線療法、放射性核種療法、全身化学療法やその他の治療選択肢を併用することを推奨しているが、上記の方法には有効性が不確かで一定の限界があり、依然として改善が必要である。前向き実験によって確認されているため、患者は臨床試験に参加することが推奨されます。

1.3 進行性副腎褐色細胞腫/傍神経節腫における塩酸アンチロチニブの適用 アロチニブ (AL3818) は Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD によって製造されています。 (CTTQ; 連雲港市、中​​国、江蘇省) トランスフェクション中の VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、G、β、再配列 (RET)、および幹細胞因子受容体 (c-Kit) を標的とする自社開発の TKI 薬 [26]。アンロチニブは、インビトロ/インビトロで優れた抗がん活性を示しました[27]。 転移性腎細胞癌（mRCC）の一次治療におけるアンロチニブの多施設ランダム化対照第II相臨床研究（NCT02072031）[28]では、アンロチニブとスニチニブの同様の有効性が示されました。PFS中央値には有意差はありませんでした（17. 5月と6月16日、P > 0.05）、OS、ORR、およびDCR（P > 0.05）が、アンロチニブの毒性は低く、3/4以上の毒性の発生率はスニチニブよりも有意に低かった（28.9%）対55.8%、 P < 0.01)。 主な症状は高血圧と手足症候群であり、血液毒性は認められなかった。 さらに、Lin J ら。また、アンロチニブとスニチニブは同様の有効性があるが、より安全性が高いことも確認されました。 進行性PPGLのTKI治療も同様の作用機序を持っていますが、アンロチニブの方が安全性が優れている可能性があります。 さらに、私たちのチームは、進行性PPGLの治療におけるアンロチニブの研究において一定の基盤を持っています。 初期段階では、アンロチニブ単剤療法が進行性PPGL4例、PR2例（1例はSHDB変異）の治療に使用され、副作用はほとんどがグレード1〜2で、主に高血圧と手足症候群であった。主な症状。 したがって、アンチロチニブは進行性PPGLにおいてより優れた有効性と安全性を有する可能性があり、さらなる臨床研究の価値がある。

1.4 進行性副腎褐色細胞腫/傍神経節腫におけるペアンプリズマブの適用 PD-1/PD-L1 モノクローナル抗体は、それ自身の正常な抗腫瘍免疫機構を活性化することによって腫瘍を死滅させます。 2014 年、ペンブロリズマブは黒色腫で成果を上げ、世界的な免疫療法の時代を正式に迎えました。 その後、非小細胞肺がん、胃がん、腎臓がんなどの複数の腫瘍種でも適応症と顕著な治療効果が得られました。

PD-L1 は主に腫瘍細胞と抗原提示細胞 (APC) で発現し、腫瘍の免疫回避に密接に関連しています [33] : 腫瘍細胞膜の PD-L1 受容体は T 細胞膜の PD-1 受容体に結合します。細胞傷害性 T リンパ球が腫瘍細胞を殺す能力を弱めます。 PD-1/PD-L1 mab は、上記のシグナル伝達プロセスをブロックし、T 細胞の抗腫瘍活性を回復/活性化します。

北京連合医科大学病院での研究 [35] では、59.7% が PPGL PD-L1 発現陽性 (HIS>10) であり、進行型 PPGL における PD-L1 陽性率は 100% (1/1) であることが示されました。 研究[36]では、進行PPGL症例10例中4例(40%)でPD-L1発現が陽性であることが示されました。 研究では、進行性PPGLでは細胞傷害性Tリンパ球浸潤レベルが増加していることが示されました(P=0.092)。 したがって、PD-1 モノクローナル抗体は進行性 PPGL の治療において何らかの重要性を持つ可能性があります。 現時点では、PD-1 モノクローナル抗体による進行性 PPGL の治療は数例しか報告されていません。 Naing Aらによって実施された第II相臨床試験。ペムブロリズマブによる進行PPGL患者の治療では、43％（4症例）が27週間（6.75か月）の時点で進行がなかったことが示された。 これは、PD-1 モノクローナル抗体が進行性 PPGL の治療に一定の効果があることを示唆していますが、PD-1 単独療法では臨床上のニーズを満たすことができません。

KATO Y 他らは、固形腫瘍の単回治療における PD-1 モノクローナル抗体の有効率は 20% ～ 30% であり、治療効果は満足のいくものではないと提案しました。 肝がんの治療における PD-1 モノクローナル抗体と TKI の併用に関する研究は、PD-1 モノクローナル抗体の併用が、PD-1 モノクローナル抗体が無効である免疫抑制剤腫瘍微小環境を逆転させ、PD-1/PD を補助できることを示唆しています。 -細胞傷害性Tリンパ球を活性化するL1モノクローナル抗体。 転移性腎がん患者の二次治療におけるPD-1 mabとアシチニブの併用の有効性は、アシチニブよりも有意に高かった（ORR：33.6% vs. 20.1%、 P=0.015) (PFS: 11.7 か月 vs. 7.5 か月、P=0.002)。

ピアンプリズマブ (アニコール) は、Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. によって開発された新しい PD-1 モノクローナル抗体で、ホジキンリンパ腫 (R/R cHL) および扁平上皮非小細胞肺がん (NSCLC) の適応症として承認されています。中国。 ペムブロリズマブは、臨床研究において古典的ホジキンリンパ腫、転移性上咽頭癌、胃/食道接合部腺癌およびその他の腫瘍種の治療において顕著な有効性を達成しており、ORRはそれぞれ89.4%、29.7%、26.3%でした。

アニコールは、Fc 効果を除去する PD-1 モノクローナル抗体のヒト化 IgG1 サブタイプです。 IgG1 サブタイプは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC)、抗体依存性細胞媒介性食作用 (ADCP)、および補体依存性細胞傷害 (CDC) を排除することにより、免疫逃避を軽減します。 アニルと FcR の組み合わせは有害な免疫反応の発生を減らすことができ、免疫関連肺炎、肝炎、心筋、膵炎などのグレード 3 以上の毒性の発生率はシンディリズマブ、ティレリズマブ、トリプリズマブよりも低いです。 したがって、この研究では、アニコールをアンロチニブと組み合わせて使用​​し、進行したPPGLにおけるその有効性と安全性を調査することを目的としています。

1.5 進行性褐色細胞腫/傍神経節腫における PD-1 モノクローナル抗体と組み合わせたアンチロチニブの適用 TKI と PD-1 モノクローナル抗体の組み合わせは、進行性腫瘍の治療における研究のホットスポットです。 ターゲットフリー療法は、腎臓、尿路上皮、肺、肝臓およびその他の腫瘍に広く使用されており、顕著な有効性を達成しています[46]。

進行性PPGLに対する併用治療の報告は国内外でわずか数例しか報告されていない。 2022年に浙江省台州病院では、患者は静脈内免疫療法としてパリ​​ズマブ注射200mg（3週間に1回）とアンロチニブ10mgの経口投与（1日1回、14日間と7日間、3週間ごと）で治療された。治療経過）。 左副腎腫瘤（9.6cm→8.4cm）と多発性肝内腫瘤（最大9.3cm→8.8cm）は両方とも減少しました。 初期段階で、私たちのチームはアンロチニブとPD-1モノクローナル抗体を組み合わせて3人の患者を治療し、有効性はPR 66％（2/3）に達し、そのうちの1人はSHDB変異を持っていました。 これは、進行性 PPGL に対する標的免疫療法の方が有効性が高い可能性があることを示唆しています。

進行性肝細胞癌の治療におけるアンロチニブとピアンプリズマブの併用のオープン多施設第Ib/II相臨床研究では、ORRは31%、DCRは82.8%でした。 PFS 中央値は 8.8 か月 (95% CI 4.0-12.3) 月）。 80% は、AST の上昇、ALT の上昇、血中ビリルビンの上昇などのグレード 1/2 の毒性でした。 高血圧や発疹などのグレード3/4の毒性を示したのはわずか19.4％だった。 これは、アルチリズマブとベバシズマブの併用、またはカリリズマブとアパチニブの併用による進行肝細胞癌の治療と比較して、有効性が改善され、毒性が低下している。

現時点では、進行性PPGLの治療における標的薬物と免疫薬物の併用に関する研究は国内外で行われていない。 したがって、この研究では、TKI薬（アンチロチニブ）とPD-1モノクローナル抗体（ペンブロリズマブ）の併用を転移性/切除不能な褐色細胞腫/傍神経節腫に初めて適用し、がん治療における併用薬の有効性と安全性を調査します。進行性褐色細胞腫/傍神経節腫。