Anlotinibe de primeira linha combinado com penpulimabe para feocromocitoma avançado: um estudo prospectivo de fase II, multicêntrico e de braço único

1.1 Feocromocitoma/paraganglioma adrenal feocromocitoma (PCC) e Paraganglioma (PGL) (feocromocitoma e paraganglioma (PPGL) são tumores malignos raros com função neuroendócrina e potencial metastático. A incidência é de 0,4-2,1 pessoas/milhão, 80%-85% originam-se da medula adrenal e 15%-20% originam-se do tecido da crista neural, do pescoço à pelve. A taxa de metástase PPGL no diagnóstico inicial é de 10%, e o risco de metástase é tão alto quanto 34-69% para aqueles com mutações no gene SDHB. A taxa de recorrência de pacientes com PPGL após ressecção radical foi de 30%, 47% recorreram com múltiplos nódulos, 58% com metástases. Os locais mais comuns de metástase foram linfonodos e ossos (70-80%), seguidos de pulmão e fígado (50%). Além disso, alguns PPGL são difíceis/irressecáveis ​​devido à sua proximidade de estruturas importantes, como grandes vasos sanguíneos ou nervos, e a taxa de sobrevivência de 5 anos para PPGL avançado é de 30% a 60%.

O PPGL precoce pode ser curado por cirurgia, mas o PPGL tardio é principalmente terapia sistêmica, como quimioterapia, medicamentos direcionados e terapia com nuclídeos. O principal regime de quimioterapia para PPGL avançado é ciclofosfamida - vincristina - dacarbazina (regime para DCV), e as diretrizes da ESMO recomendam DCV para pacientes com rápida progressão tumoral e grande carga tumoral. A taxa de resposta objetiva do regime para DCV foi de 33%, a duração média da resposta foi de 1,3 anos e a taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes com DCV eficaz foi de 51%. As principais limitações da DCV no tratamento do PPGL avançado são (1) O número médio de ciclos necessários para a quimioterapia para DCV é de 11,6±10,8 meses; (2) A incidência de toxicidade relacionada a DCV, como supressão da medula óssea e neurotoxicidade, foi de 50%. Alguns pacientes não conseguiram manter o tratamento devido à intolerância, e o uso prolongado dos medicamentos acima poderia aumentar a incidência de tumores hematológicos, o que pode estar relacionado às propriedades alquilantes da daparbazina.

As diretrizes nacionais e o FDA recomendam 131I-MIBG para o tratamento de PPGL avançado. Loh et al. revisaram e analisaram 21 estudos clínicos centrais de LSA-131I-MIBG: 30% dos pacientes poderiam ter resposta parcial (RP); Gonias S et al. Estudo clínico de fase II de HSA-131I-MIBG no tratamento de PPGL avançado: 22% dos pacientes poderiam ter RP. Dois 131I-MIBGs mostram boa eficácia, mas não existem estudos clínicos de fase III para validar ainda mais a eficácia e segurança. As limitações da terapia com radionuclídeos residem (1) na estreita gama de indicações: (1) as diretrizes da ESMO indicam que apenas 50% dos pacientes com exame MIBG positivo são adequados. ② Grávidas e pacientes grávidas não devem usar; (2) Toxicidade hematológica grave: a incidência de miossupressão foi de 4% a 79%, cerca de 40% dos pacientes tratados com doses baixas de 131I-MIBG apresentaram toxicidade de grau 3/4, enquanto aqueles tratados com altas doses de 131I-MIBG tiveram até a 80%, dos quais 25% necessitaram de terapia hematológica e tumores hematológicos secundários poderiam ser desenvolvidos. (3) Hipogonadismo. Além disso, atualmente, as unidades que podem realizar a terapia com nuclídeos na China são limitadas e os pacientes não podem realizar a terapia com nuclídeos novamente após receberem o progresso da terapia com nuclídeos.

1.2 Inibidores da tirosina quinase (TKI) e feocromocitoma/paraganglioma adrenal avançado A tirosina quinase (TK) é um local chave na ativação e regulação das vias de sinalização da proliferação celular. A via anormal da TK causada por mutação, translocação ou amplificação pode levar à ocorrência, progressão, invasão e metástase do tumor. Os inibidores da tirosina quinase (TKI) atuam principalmente no receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), no fator de crescimento plaquetário (PDGFR) e no receptor da família da insulina (InsR). O TKI atua no PPGL avançado através da via da pseudo-hipóxia e da via da angiogênese do VEGF.

PPGL avançado com suprimento sanguíneo abundante e alta expressão do fator angiogênico (VEGF) pode promover a neovascularização tumoral e fornecer oxigênio e nutrição para os tumores. O TKI tem um bom efeito terapêutico no PPGL avançado com alta expressão de VEGF, o que pode estar relacionado ao bloqueio da via de sinalização do VEGF, à inibição contínua da neovascugênese tumoral e à promoção da normalização anormal dos vasos sanguíneos. Além disso, o desalinhamento do eixo HIF também pode promover o desenvolvimento e a transferência do PPGL. As mutações do gene SDH são as mais comuns no PPGL (incluindo SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), que causam anormalidades na subunidade que codifica o complexo succinato desidrogenase (SDH) e bloqueiam o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). O TCA anormal pode inibir a prolina hidroxilase do fator indutor de hipóxia (HIF-α), e o acúmulo de HIF-α ativará a via da pseudo-hipóxia e regulará positivamente a expressão de VEGF e outros fatores.

As diretrizes da ESMO recomendam sunitinibe para o tratamento de PPGL avançado. Atualmente, o único estudo clínico prospectivo de fase II mostrou que 3 casos (13%) apresentavam RP (mutações no gene SDHB, SDHD, RET, respectivamente). Um estudo retrospectivo de 17 casos de PPGL avançado tratados por MD Anderson e Gustavvy-Roussy et al. mostraram que houve 3 casos de PR e 5 casos de SD (6 dos quais eram mutações no gene SDHB ou VHL). No estudo, a toxicidade grau 1-2 foi a mais comum, com cerca de 68% dos pacientes apresentando sintomas como fadiga, náuseas e vômitos, dispepsia palmar-plantar, etc., enquanto apenas 56%/12% dos pacientes apresentaram 3/ 4 toxicidade, manifestada principalmente como náuseas, vômitos e hipertensão, sem toxicidade hematológica.

Estudos retrospectivos também demonstraram que o renvastinibe, o pazopanibe, o acitinibe e outros TKI têm certa eficácia no PPGL avançado, mas há falta de evidências clínicas prospectivas. Hassan Nelson L et al. trataram 11 casos de PPGL avançado com lenvatinib, e os resultados foram 5 casos PR, 3 casos SD, e a PFS mediana foi de 14,7 meses. Maurício Emmanuel Burotto Pichun et al. estão realizando um estudo sobre o tratamento de 11 casos de PPGL avançado com acitinibe: 4 casos de RP e 6 casos de MS. Os estudos acima mostram a eficácia preliminar de vários TKI, e o efeito pode ser melhor para mutações SDHB, com segurança controlável, principalmente hipertensão. Em 2017, os resultados preliminares de um estudo clínico prospectivo de cabotinibe no tratamento de PPGL avançado foram relatados no resumo da conferência: ORR de 45%, PFS de 11 meses e nenhuma toxicidade de grau 3/4. Em resumo, a monoterapia com TKI no tratamento do PPGL avançado apresenta algum efeito, mas ainda não é satisfatório.

Atualmente não existe tratamento padrão de primeira linha para PPGL avançado. As diretrizes da NCCN e o consenso de especialistas da China (edição de 2020) recomendam o uso de cirurgia de redução de tumor (ressecção paliativa) combinada com radioterapia, terapia com radionuclídeos ou quimioterapia sistêmica e outras opções de tratamento, mas os métodos acima têm eficácia incerta e certas limitações, ainda precisam ser confirmado por experimentos prospectivos, portanto, recomenda-se que os pacientes participem de ensaios clínicos.

1.3 Aplicação de cloridrato de antirotinibe em feocromocitoma/paraganglioma adrenal avançado O alotinibe (AL3818) é fabricado pela Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, China) medicamentos TKI autodesenvolvidos, visando VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, rearranjo (RET) e receptor de fator de células-tronco (c-Kit) durante a transfecção [26]; O anlotinib demonstrou boa atividade anticancerígena in vitro/in vitro [27]. Um estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado de Fase II de anlotinibe no tratamento de primeira linha de carcinoma de células renais metastático (mRCC) (NCT02072031)[28] mostrou eficácia semelhante de anlotinibe e sunitinibe: não houve diferenças significativas na PFS mediana (17. 16 de junho, P > 0,05), OS, ORR e DCR (P > 0,05), mas a toxicidade do anrotinibe foi menor e a incidência de toxicidade ≥3/4 foi significativamente menor que a do sunitinibe (28,9% contra 55,8%, P < 0,01). Os principais sintomas foram hipertensão e síndrome mão-pé, não sendo encontrada toxicidade hematológica. Além disso, Lin J et al. também confirmaram que o anlotinibe e o sunitinibe tiveram eficácia semelhante, mas maior segurança. O tratamento com TKI do PPGL avançado tem um mecanismo de ação semelhante, mas a segurança do anlotinibe pode ser melhor. Além disso, nossa equipe tem certa base no estudo do anrotinibe no tratamento do PPGL avançado. No estágio inicial, a monoterapia com anrotinibe foi usada para tratar PPGL avançado em 4 casos e PR em 2 casos (1 caso foi uma mutação SHDB), e as reações adversas foram principalmente de grau 1-2, com hipertensão e síndrome mão-pé como as principais. principais manifestações. Portanto, o antirotinibe pode ter melhor eficácia e segurança no PPGL avançado, o que merece maior exploração clínica.

1.4 Aplicação de peamprizumabe no feocromocitoma/paraganglioma adrenal avançado O anticorpo monoclonal PD-1/PD-L1 mata tumores ativando seu próprio mecanismo imunológico antitumoral normal. Em 2014, o Pembrolizumab alcançou resultados no melanoma, inaugurando oficialmente a era da imunoterapia global. Posteriormente, também foram obtidas indicações e efeitos curativos significativos em espécies multitumorais, como câncer de pulmão de células não pequenas, câncer gástrico e câncer renal.

PD-L1 é expresso principalmente em células tumorais e células apresentadoras de antígenos (APCs) e está intimamente relacionado ao escape imunológico do tumor [33]: O receptor PD-L1 da membrana das células tumorais se liga ao receptor PD-1 da membrana das células T, que enfraquece a capacidade dos linfócitos T citotóxicos de matar células tumorais. O mab PD-1/PD-L1 bloqueia o processo de sinalização acima e restaura/ativa a atividade antitumoral das células T.

Um estudo no Peking Union Medical College Hospital [35] mostrou que 59,7% foram positivos para expressão de PPGL PD-L1 (HIS> 10), e a taxa positiva de PD-L1 em ​​PPGL avançado foi de 100% (1/1). O estudo [36] mostrou que a expressão de PD-L1 foi positiva em 4 de 10 casos avançados de PPGL (40%). Estudos indicaram que o nível de infiltração de linfócitos T citotóxicos estava aumentado no PPGL avançado (P = 0,092). Portanto, o anticorpo monoclonal PD-1 pode ter algum significado no tratamento do PPGL avançado. Atualmente, apenas alguns casos foram relatados no tratamento de PPGL avançado com anticorpo monoclonal PD-1. O estudo clínico de Fase II conduzido por Naing A et al. no tratamento de pacientes com PGLP avançado com pembrolizumabe mostraram que 43% (4 casos) não tiveram progresso em 27 semanas (6,75 meses). Isto sugere que o anticorpo monoclonal PD-1 tem um certo efeito no tratamento do PPGL avançado, mas a monoterapia com PD-1 não pode atender às necessidades clínicas.

KATO Y et al. propuseram que a taxa efetiva do anticorpo monoclonal PD-1 no tratamento único de tumores sólidos era de 20% a 30%, e o efeito terapêutico não era satisfatório. O estudo do anticorpo monoclonal PD-1 combinado com TKI no tratamento do câncer de fígado sugere que a combinação do anticorpo monoclonal PD-1 pode reverter o microambiente tumoral imunossupressor no qual o anticorpo monoclonal PD-1 é ineficaz e auxiliar PD-1/PD -Anticorpo monoclonal L1 para ativar linfócitos T citotóxicos. A eficácia do acitinib combinado com mab PD-1 no tratamento de segunda linha de doentes com cancro renal metastático foi significativamente superior à do acitinib (ORR: 33,6% vs. 20,1%, P=0,015) (PFS: 11,7 meses vs. 7,5 meses, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) é um novo anticorpo monoclonal PD-1 desenvolvido pela Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., que foi aprovado para indicações de linfoma de Hodgkin (R/R cHL) e câncer de pulmão de células não pequenas escamosas (NSCLC) em China. O pembrolizumabe alcançou eficácia significativa no tratamento do linfoma de Hodgkin clássico, carcinoma nasofaríngeo metastático, adenocarcinoma da junção gástrica/esofágica e outras espécies de tumores em estudos clínicos, com ORR de 89,4%, 29,7% e 26,3%, respectivamente.

Anicol é um subtipo IgG1 humanizado do anticorpo monoclonal PD-1 que elimina os efeitos do Fc. O subtipo IgG1 reduz o escape imunológico eliminando a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), a fagocitose mediada por células dependente de anticorpos (ADCP) e a citotoxicidade dependente de complemento (CDC). A combinação de anil com FcR pode reduzir a ocorrência de reações imunológicas adversas, e a incidência de toxicidades de grau 3 e superiores, como pneumonia associada ao sistema imunológico, hepatite, miocárdio e pancreatite, é menor do que a de sindillizumabe, tirellizumabe e triplizumabe. Portanto, este estudo pretende usar anicol combinado com anlotinibe para explorar sua eficácia e segurança em PPGL avançado.

1.5 Aplicação de antirotinibe combinado com anticorpo monoclonal PD-1 em feocromocitoma/paraganglioma avançado A combinação de TKI e anticorpo monoclonal PD-1 é um ponto importante de pesquisa no tratamento de tumores avançados. A terapia sem alvo tem sido amplamente utilizada em tumores renais, uroteliais, pulmonares, hepáticos e outros tumores, e alcançou eficácia notável [46].

Apenas alguns casos de tratamento combinado para PPGL avançado foram relatados no país e no exterior. No Hospital Taizhou da província de Zhejiang em 2022, um paciente foi tratado com injeção de palizumabe 200 mg(uma vez a cada 3 semanas) para imunoterapia intravenosa, combinada com anrotinibe 10 mg por via oral (uma vez ao dia, 14 dias e 7 dias, a cada 3 semanas por um curso de tratamento). A massa adrenal esquerda (9,6cm →8,4cm) e a massa intra-hepática múltipla (até 9,3cm →8,8cm) estavam ambas reduzidas. Na fase inicial, nossa equipe utilizou anrotinibe combinado com anticorpo monoclonal PD-1 para tratar 3 pacientes, e a eficácia atingiu PR 66% (2/3), incluindo 1 caso com mutação SHDB. Isto sugere que a imunoterapia direcionada para PPGL avançado pode ter melhor eficácia.

Num estudo clínico aberto, multicêntrico, de fase Ib/II de anlotinib combinado com piamprizumab no tratamento do carcinoma hepatocelular avançado, a ORR foi de 31% e a DCR foi de 82,8%. A PFS mediana foi de 8,8 meses (IC 95% 4,0-12,3 meses). 80% eram toxicidade de grau 1/2, como AST elevado, ALT elevado, bilirrubina sanguínea elevada, etc. Apenas 19,4% apresentavam toxicidade grau 3/4, como hipertensão e erupção cutânea. Isto representa uma melhoria na eficácia e uma diminuição na toxicidade em comparação com o tratamento do carcinoma hepatocelular avançado com altilizumab combinado com bevacizumab ou carrilizumab combinado com apatinib.

Atualmente, não houve estudos sobre a combinação de medicamentos direcionados e imunodrogas no tratamento de PPGL avançado no país e no exterior. Portanto, este estudo aplicará pela primeira vez a combinação de medicamentos TKI (antirotinibe) e anticorpo monoclonal PD-1 (Pembrolizumabe) ao feocromocitoma/paraganglioma metastático/irressecável, de modo a explorar a eficácia e segurança de medicamentos combinados no tratamento de feocromocitoma/paraganglioma avançado.