3 日間および 7 日間のインスリン注入セットのランダム化比較試験

背景 1 型糖尿病 (T1D) 患者の割合が増加しており、血糖コントロールの向上、生活の質の向上、より柔軟なライフスタイルを実現するために糖尿病用機器を使用しています (1-4)。 持続皮下インスリン注入 (CSII) またはインスリン ポンプは、注入セットによって皮膚に固定されたカテーテルによって少量のインスリンを注入します。 完全に自動化された人工膵臓の前駆体として、自動化されたインスリン投与を備えた最新のシステムは、連続グルコース モニター (CGM) からの間質液グルコース測定に基づいてアルゴリズムに基づいた補正を行います。 これらのより自動化された新しい閉ループ システムに関する最初の研究では、到達距離 (TIR) が改善されたものの、まだ改善の余地があることが示されています (5)。 いくつかの研究では、最も強力な目標（血糖目標5.5 mmol/l、インスリン作用時間2時間）を使用してメドトロニック780gで治療した患者の方が良好な転帰が観察されています（5-7）。 ただし、設定の変更が将来の結果を予測する能力については研究されておらず、設定と動作の重要性は不明です(8)。 行動のタイプの 1 つは、インスリン注入セットの変更のタイミングであり、長期間の使用は血糖値の上昇と関連しており (9-11)、おそらく吸収の低下によって引き起こされます (12,13)​​。 他の研究では、小さな子供では腹部よりも臀部の方が優れているようであるため、皮下組織の深さも重要である可能性があることが示されています (14) インスリンの吸収は非常に重要な尺度であり、年齢と性別の両方に関連して大きく異なる可能性があります。 、タイミング、運動、血流、その他さまざまな側面が考慮されますが、特にインスリンが注入される組織によっても異なります。 したがって、輸液セットに使用される皮膚部位の重要性はますます高まっており、これにより、これらの高度に自動化されたシステムを使用している患者にも見られる血糖変動の少なくとも一部が説明される可能性があります(10)。 装着時間を延長した新しい注入セットが開発され、成人を対象にテストされ、6 日後にセンサー血糖値が増加する傾向があるものの、良好な結果が得られています (9)。 長時間の装着時間については小児ではテストされておらず、長時間の装着に伴う脂肪肥大の程度や皮膚の深さの重要性については検証されていません。

超音波は、密度と血管分布の両方によって皮膚の深さと皮下領域を調査するのに有望な結果を示しています。 組織の密度に関しては、高エコー源性と低エコー源性は、さまざまなグレードの脂肪肥大を反映する可能性がある重要な尺度です (15,16)。 脂肪異栄養症 (脂肪肥大および脂肪萎縮) は、インスリン注入の合併症としてよく知られています (17-21)。 インスリンの種類の重要性は、断面デザインでのみ調査されており、インスリンの種類に関連する差異は見出されていません(22、23)。 たった 1 つの古い研究で、速効型インスリンから速効型インスリンへの変更が脂肪肥大に対してプラスの効果を示すことが示されました (24)。 同様に、これも稀な症状である脂肪萎縮症におけるインスリンの種類の重要性についての証拠はほとんどありません(19,20)。 現在のガイドラインでは、脂肪萎縮症の場合はインスリンの種類を変更することが推奨されていますが、脂肪肥大症の場合は、新しい注入領域を見つけることが患者に求められます(21,25)。 別の新しい研究では、皮下組織と、超音波による脂肪肥大または前臨床脂肪肥大の所見にも光が当てられています(26)。 私たちのチームの研究でも同様に、全インスリンポンプ使用者の 60% ～ 75% に高エコー発生率が見られ、約 10% の使用者に血管新生が見られました (27)。 線維症、炎症、または脂肪肥大を反映している可能性のあるこれらの所見は、それらの発生を防ぐ方法を調査およびテストすることが重要であると思われます。

注入セットが皮膚に付着すると、アレルギー性または有毒な湿疹が引き起こされ、長時間の着用によりこの合併症のリスクが高まるようです(21,28-30)。 他の部位では、着用時間が長くなり、皮膚剥離の回数が少なくなることが皮膚にとって有益である可能性があるため、3 日と 7 日間の注入セットのユーザーにおける湿疹の発生と皮膚バリアを比較することは、非常に関連性があります (31-33)。 皮膚の目に見えない微妙な変化は、天然保湿因子 (NMF) のレベルである可能性があり、テープ ストリップで調査できます(31)。 皮膚バリアは、電気インピーダンス分光法 (EIS) によっても研究できます。この新しい方法は、正常に見える病変のない子供の皮膚の皮膚バリア機能不全を検出し、誰がアトピー性皮膚炎を発症する可能性が高いかを予測することが示されています(34)。 目に見える変化のない皮膚と健康な皮膚を識別できるほか、治癒と相関するEISの大幅な増加を示すことができます(32)。 EIS は、糖尿病治療現場での皮膚炎症の良い代用となる可能性がある洗剤による刺激性の研究にも使用されています (35)。 最近の研究は動物モデルで行われていますが、歴史的には刺激（例えば、ラウラル硫酸ナトリウムによるもの）はヒトのEISでかなり広範囲に研究されてきました(36)。 微小循環は、充血として見られる皮膚の回復および皮膚の炎症の重要なマーカーである可能性があります。 組織生存率イメージング (TiVI) は、偏光分光法を使用して、皮膚内の赤血球 (RBC) 濃度を推定することで微小血管新生を研究します (37)。 この方法は非常に堅牢で、子供やさまざまな領域の正常値はほとんどありませんが、データを瞬時に取得でき、変動が少ないことが特徴です。 EIS と TiVi は非侵襲性の特性を備えているため、皮膚障害の初期兆候や変化を検出し、注入セットによって皮膚が障害を受けているかどうかを明らかにし、部位をいつ再利用するかをガイドするための新しいツールとなることが期待されています。

4. 目的 本研究の主な目的は、インスリン注入に最近使用された領域での高エコー発生の予防において、3 日間のインスリン注入セットの使用が 7 日間よりも優れているかどうか、またインスリン物質の種類をインスリン アスパルトと比較して検討することです。 Novo Rapid、またはインスリン リスプロ - Humalog。 第二に、推奨期間内または推奨外の注入セットを使用した場合の 1 日あたりの血糖変数を推定します (3 日間セットの場合は 72 時間以上、7 日間セットの場合は 168 時間以上)。 第三に、3 日間または 7 日間の注入セットの使用に応じて、湿疹の発生と皮膚バリアの変化を調査します。

5. 研究デザイン 研究の種類とデザイン: 3 日間と 7 日間の注入を設定し、ノボラピッドまたはヒューマログにランダム化したクロスオーバーを伴うランダム化対照介入研究

6. 研究対象者: 7 歳と 18 歳の Medtronic 780G ユーザー

7. 研究介入 介入の背後にある理論的根拠は、注入セットの種類、炎症および皮下の変化の発生を比較することにより、高エコー発生性および湿疹の発生を防ぐことです。

輸液セットの種類を盲検化することは不可能であるため、非盲検ランダム化を使用します。 メーカーが異なる防腐剤を使用しており、患者の一部が脂肪萎縮を経験し、異なる炎症特性を持っている可能性があることを示すたびに、ノボラピッド（現在補助金のある種類のインスリン）からリスプロに切り替えるため、2種類のインスリンを含めています。

10. 結果と統計的測定 一次分析: 超音波によって 4 レベルの変数 (なし、高エコー源性、低エコー源性、および新生血管新生がすべて「はい/いいえ」として登録される) として特定された注入部位での高エコー源性が、我々の主な結果です。 一次分析は、同じ種類のインスリンを比較する、3 日間の注入部位と 7 日間の注入部位のクロスオーバー設計間の 4 か月後の注入部位における超エコー源性の頻度の一対の分析です。 二次分析は、観察期間中に使用された注入セットのタイプに合わせて調整された、異なるインスリンタイプ間の4および8か月後の注入部位における超エコー源性の頻度の不対分析となります。

交絡因子または調整変数: 年齢、性別、糖尿病期間、BMI、器具の種類、フィラグリン

9.1 サンプルサイズの計算 仮定: アルファ = 0.05、ベータ = 0.2、高エコー原性の発生における臨床的に意味のある差異は 20% であり、有意な差異を示すには各グループで 39 が必要です。 結果が平均 8.3 mmol/l と仮定した 1 日あたりの平均血糖値であり、臨床的に意味のある差は 0.5 mmol/l、SD は 0.8 mmol/l である場合、この差を示すには各グループに 42 が必要です。 シフトを繰り返し、患者ごとに多くの観察を行っているため、検出力はおそらくここで示したものより優れています。なぜ 80 人の患者を 4 つのグループのそれぞれに 20 人ずつ含めることを目標としているのかという理由です。

12 リスクと有害事象 この研究への参加には、研究によって引き起こされる有害事象の重大なリスクがあるとは想定されていません。 実施される検査にもリスクはなく、Hba1cとフィラグリンは計画されている他の血液検査と同時に採取されるため、追加の血液検査や痛みを伴うことはありません。 参加者にとっての主なコストは、訪問による追加時間 (+ 30 分) です。 超音波の使用は非侵襲的であり、リスクはありませんが、皮膚に触れるだけです。 EIS 測定は、Nevisense® デバイス (SciBase) を使用して行われます。痛みはなく、皮膚に傷跡も残りません。 TiVi (Tissue Viability Imaging) システムを使用して微小血管イベントを調査する場合、注射、造影剤、皮膚への接触は必要ありません。 血流を表した写真です。 これは、被験者にリスクや不快感がないことを意味します。

輸液セットとインスリンの種類は両方とも承認されており、標準治療の一部となっています。 ただし、インスリン リスプロは、ノボラピッド使用時にリポアトロフィーなどの問題が発生した場合にのみ第 2 選択となるため、この介入設計によれば追加のリスクは予想されません。 インスリンの種類と注入セットの種類の両方による有害事象の適切な報告が設計に含まれています。

13. 倫理的配慮 参加者は、本研究への参加について口頭および書面の両方でインフォームドコンセントを与えるための情報を研究前に受け取ります。 この研究は、デンマークの首都地域での両委員会の統合申請を通じて開始される前に、デンマークデータ庁と全国健康研究倫理委員会の両方によって承認される予定です。 研究に参加する患者には支払いは行われません。 個人データの処理は、一般データ処理規則およびデンマークのデータ保護法に同意します。

このプロジェクトには、募集時点で 6 歳から 18 歳までの児童と青少年が含まれます。 皮膚のバリアと治癒特性は年齢によって異なるため、子供を含めることが重要です。なぜ青年や成人の結果をより若い子供にも適用できないのですか。 皮膚は思春期に変化しますが、なぜ皮膚バリアに関する結果が思春期前と思春期後とで異なることが予想され、それを明らかにする必要があるのか​​ということです。 この研究により、児童または青少年の発達にリスクや有害事象が生じる可能性はありません。 口頭および書面による情報は、同意に先立って両方の両親に提供され、18歳未満の患者の場合は両親またはその他の親権者から、15～17歳の場合は患者自身から、18歳以上の場合は患者のみからの書面による同意が与えられます。年。 研究期間中、青年が15歳または18歳になった時点で、参加者自身から独立した同意が得られます。 さらに、適切な場合、および子供が研究の目的を理解している場合には、患者からの口頭表現が最大 15 件収集されます。 情報提供を行う医療専門家および研究コーディネーターは、さまざまな年齢層に適切に情報を提供するために、小児および青少年に対する適切な経験があり、小児患者を対象とした以前の研究プロジェクトでの経験も豊富です。

この研究の参加者は全員 SDCC の患者であるため、患者保険の対象となります。